В 1910-е гг. появляются первые работы Бернштейна по теории вероятностей. В 1911 г. вышло его руководство «Теория вероятностей», в котором он ввел неравенство, позволяющее заменить степенную оценку вероятности больших отклонений на экспоненциальную убывающую (неравенство Бернштейна). В мемуаре «Опыт аксиоматического обоснования теории вероятностей» (Записки Харьковского математического общества. 1917. Вып. 15. С. 209-274) им было осуществлено первое аксиоматическое обоснование теории вероятностей на основе булевых алгебр.
В 1923 г. Бернштейн прочел с большим успехом курс лекций в Парижском университете об экстремальных свойствах полиномов и наилучшем приближении аналитических функций. Эти лекции содержали много новых результатов, ранее автором не публиковавшихся, ему была заказана книга, которая была издана малым тиражом в 1926 г. в серии монографий под редакцией Э. Бореля и удостоилась премии Парижской академии наук. В 1937 г. на основе этой монографии Бернштейн издал «Экстремальные свойства полиномов», часть первая (вторая часть так и не была написана).
В июле 1930 г. в Харькове состоялся I Всесоюзный съезд математиков, инициаторами которого выступил Украинский институт математических наук, возглавляемый Бернштейном со дня его основания в 1928 г. Он являлся председателем оргкомитета Съезда. Среди других на Съезде был поставлен вопрос о необходимости внедрения метода диалектического и исторического материализма в математические исследования. С.Н. Бернштейн высказался неодобрительно по этому вопросу, кроме того, он, а также Д.Ф. Егоров и Н.М. Гюнтер, возразили против предложения послать приветствие от имени Съезда проходившему в это же время XIV съезду партии, правда, остались в меньшинстве. После этого против Бернштейна началась кампания осуждения. В 1931 г. он был снят с должности директора института и в 1933 г. переехал в Ленинград, тем более что избрание его академиком в 1929 г. предполагало его проживание там, где находилась Академия.
