Российские
ученые при участии коллег из Бельгии искусственно изменили специфичность одного
из компонентов яда скорпиона, способного блокировать калиевые каналы. Получившееся
вещество, в отличие от природного, взаимодействует преимущественно с каналами, которые
отвечают за развитие аутоиммунных заболеваний и рака. Разработка является
прототипом персонализированного лекарства. Работа выполнена при поддержке
гранта Президентской программы исследовательских проектов Российского научного
фонда (РНФ). Результаты исследования опубликованы в журнале
Frontiers in Pharmacology.
Калиевые
каналы — «ворота» для ионов калия в клеточной мембране — жизненно важны для
любой клетки. Они участвуют почти во всех клеточных процессах: проведении
нервных импульсов, делении клеток и их взаимодействии друг с другом, а также
иммунном ответе. При этом в различных тканях организма встречаются разные виды
(изоформы) калиевых каналов, которые помогают клетке правильно функционировать.
Активность
калиевых каналов можно остановить специальными веществами, или блокирующими
лигандами, из-за чего клетки теряют свои функции или работают неправильно. Этим
пользуются ядовитые организмы, чтобы защитить себя или обездвижить добычу,
однако, их яды можно использовать и как лекарства. Так, они могут защитить от
аутоиммунных заболеваний — предотвратить атаку иммунных клеток на здоровые
клетки человека — или замедлить распространение и рост опухолей.
«Наша
глобальная цель — понять, как устроены участки взаимодействия пептидных
лигандов и калиевых каналов, — комментирует Алексей
Кузьменков,
руководитель проекта по гранту РНФ, кандидат химических наук, научный сотрудник
лаборатории молекулярных инструментов для нейробиологии Института
биоорганической химии имени М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова (ИБХ) РАН. — Это поможет
найти ключ к созданию препаратов нового поколения для персонализированной
медицины».
В
своей работе ученые из ИБХ РАН (Москва, Россия) и Университета Левена (Бельгия)
изучили блокаторы особой изоформы калиевого канала (Kv1.3), которая участвует в
аутоиммунных процессах, а также необходима для роста злокачественных опухолей. В
качестве «молекулярного каркаса» для создания специфичного блокатора был выбран
один из компонентов яда пестрого скорпиона Mesobuthus eupeus (MeKTx13-3).
Эта молекула представляет собой свернутую цепочку из нескольких аминокислот,
или полипептид, способный закупоривать калиевые каналы как пробка.
Сначала
авторы моделировали взаимодействие блокатора с каналами на компьютере.
Оказалось, что в молекуле полипептида можно заменить некоторые аминокислоты,
чтобы блокатор потерял способность связываться с другими изоформами калиевых
каналов, за исключением выбранного Kv1.3. Далее ученые получили измененный полипептид
в системе синтеза на основе кишечной палочки и изучили его способность блокировать
калиевый ток через мембрану. Как и предсказывалось компьютерным моделированием,
новое производное показало стократное увеличение специфичности к Kv1.3 по
сравнению с природным аналогом.
«Мы
разработали новый подход дизайна полипептидных лигандов на основе компьютерных
расчетов. В статье мы как раз проводим такой дизайн и «превращаем» молекулу,
которая изначально действовала лучше на Kv1.1, в Kv1.3-селективный лиганд», —
поясняет Алексей Кузьменков.
Картинка. Полученная на компьютере модель комплекса
калиевого канала и модифицированного блокатора из яда скорпиона Mesobuthus
eupeus в клеточной мембране. Источник: Gigolaev et al. / Frontiers in Pharmacology, 2020.