Исследователи биологического факультета МГУ в составе коллектива авторов из нескольких российских организаций впервые описали эффекты, вызываемые наличием «дополнительных» хромосом в геноме человека, в отношении 3D-организации генома.
Обнаружено, что в таких ситуациях многие важные области генома, расположенные даже на «неудвоенных» хромосомах, становятся менее доступными для считывания с них информации. Это объясняет, почему лишние хромосомы вызывают такие тяжёлые эффекты на здоровье людей. Результаты исследования, поддержанного грантом Минобрнауки № 075-15-2021-1062 в рамках реализации национального проекта «Наука и университеты», опубликованы в International Journal of Molecular Sciences.
В клетке человека в норме имеются 23 пары хромосом, в сумме составляющие её геном. В результате различных нарушений нормальной работы клетки могут возникать ситуации, когда каких-либо хромосом становится больше двух (от трёх до шести). Самый частый случай таких нарушений — это трисомии, при которых в клетке имеется три копии какой-либо хромосомы. Чаще всего трисомии возникают на ранних стадиях развития эмбриона и приводят к его скорой внутриутробной гибели. Однако в некоторых случаях трисомии не летальны, и в результате рождаются дети с синдромами Патау, Эдвардса и Дауна. В среднем каждый 2500-й новорождённый ребенок страдает одним из этих синдромов, для которых характерны умственная отсталость, множественные врожденные пороки развития и деформация лица.
Изначально считалось, что все эти патологии вызывают непосредственно «лишние» хромосомы, поскольку гены, закодированные в них, в результате своего удвоения начинают экспрессироваться в два раза сильнее, а это, в свою очередь, приводит к образованию в клетке множества белков в увеличенных количествах. Сейчас же в научном сообществе доминирует точка зрения, согласно которой только этой причины недостаточно для того, чтобы у новорожденных проявлялись такие сильные и комплексные расстройства. Тем не менее, других причин этому долгое время не находилось.
В своей работе учёные предположили, что наличие лишних хромосом в клетке может вызывать нарушения пространственной организации генома. Геном в клетке уложен в компактную трёхмерную структуру, и правильность этой укладки определяет нормальную работу генов.
Для того, чтобы проверить эту гипотезу, исследователи применили метод Hi-C, позволяющий выявить контакты разных частей генома друг с другом и, следовательно, описать способ пространственной укладки генома. В этом методе необходимо «зафиксировать» слабые контакты частей клеточной ДНК между собой при помощи обработки специальными химическими агентами, в результате которой эти контакты становятся чрезвычайно прочными. После этого проводится высокопроизводительное секвенирование «сшитых» фрагментов ДНК, позволяющее понять, какие именно части генома были сближены друг с другом в исходном образце. Сравнивая между собой контрольный (с нормальной укладкой генома) и опытный (с какими-либо нарушениями) образцы, можно оценить степень и характер этих нарушений. Оказалось, что трисомии, вызывающие синдромы Патау, Эдвардса и Дауна, приводят к очень существенным пространственным перестройкам генома человека.
«В работе, которая проводилась в рамках ФНТП развития генетических технологий, мы показали очень важную вещь, — говорит Сергей Ульянов, один из авторов работы, ведущий научный сотрудник биологического факультета МГУ. — Оказалось, что при исследуемых нами трисомиях очень сильно меняют свою структуру другие хромосомы, которые не удвоились. При этом эти изменения довольно специфичны: во многих случаях меняют свою конформацию именно участки, несущие особо важные для клетки гены (так называемые “гены домашнего хозяйства”). Причем конформация меняется так, что эти участки становятся более компактно уложенными. А это означает, что клеточным системам сложнее считывать с этих участков информацию и синтезировать соответствующие белки, следовательно, этих белков становится меньше. Это может являться одной из причин, почему трисомии оказывают такой сильный негативный эффект на развитие плода: нарушается нормальная работа не только удвоенных хромосом, но и многих других, и связано это именно с нарушениями пространственной организации генома».
В работе приняли участие сотрудники Института биологии гена РАН и Института проблем передачи информации им. А.А. Харкевича РАН.
Источник: «Поиск».