Версия для печати

Ученые установили новые аспекты действия соединения S-15176, применяемого при сердечно-сосудистых заболеваниях

В совместной работе сотрудников Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН и Марийского государственного университета были выявлены новые свойства лекарственного средства S-15176, производного антиангинального препарата триметазидина. Работа опубликована в журнале Biology.

Метаболический агент S-15176 (синоним: дифумаратная соль пиперазина) принадлежит к сильнодействующему классу препаратов, называемых частичными ингибиторами окисления жирных кислот. Такие препараты способны снижать потребность клеток в кислороде (то есть обладают ангинальным действием) благодаря замедлению окислительного расщепления свободных жирных кислот и широко применяются для лечения патологий, сопровождающихся нарушениями кровоснабжения и развитием гипоксических состояний в тканях.

По своей химической структуре, дифумаратная соль S-15176 является близкой к противо-ишемическому соединению триметазидину, который недавно был включен в рекомендации Европейского общества кардиологов в качестве лекарственного средства для лечения стабильной стенокардии и стабильной ишемической болезни сердца. По сравнению со своим предшественником триметазидином, S-15176 проявляет более сильные ингибирующие свойства в отношении фермента, участвующего в транспорте жирных кислот внутрь «энергетических подстанций» - митохондрий, где происходит их расщепление с участием молекулярного кислорода. Первоначальные исследования, проведенные на крысах, продемонстрировали эффекты S-15176 на клеточный метаболизм в моделях ишемического и реперфузионного поражения печени, сердца, спинного мозга и некоторых других органов. Однако, несмотря на некоторые доказательства снижения окислительного повреждения тканей животных в присутствии S-15176, результаты такой терапии, особенно в сравнении с триметазидином, были неоднозначными, что связано, вероятно, с отсутствием данных о точных механизмах действия этого агента.

Хотя потенциальные терапевтические свойства S-15176 изучены довольно широко, механизм его действия на различные структуры клетки все еще обсуждается. Коллектив ученых из ИТЭБ РАН и МарГУ подробно изучил влияние S-15176 на показатели функции митохондрий как основных терапевтических мишеней этого агента.

Работу прокомментировала автор статьи, ведущий научный сотрудник ИТЭБ РАН, кандидат биологических наук Наталья Белослудцева: «Мы обнаружили, что S-15176 нарушает каталитическую функцию ферментного комплекса III системы переноса электронов митохондрий и увеличивает неспецифическую проницаемость митохондриальных мембран. Это приводит к частичному рассеиванию мембранного потенциала и снижению продукции АТФ в митохондриях, что было продемонстрировано нами на клетках вилочковой железы (тимоцитах) и выделенных митохондриях печени крысы. Как известно, эти органы являются наиболее уязвимыми для токсического действия лекарственных соединений: клетки тимуса обладают высокой митотической активностью, тогда как печень подвергается воздействию химических соединений в значительно более высокой концентрации, чем другие органы. Мы связываем обнаруженные эффекты S-15176 с тем, что препарат хорошо растворим в липидах и может накапливаться в митохондриальных мембранах».

Полученные результаты позволяют авторам предсказать, что S-15176 при концентрациях, достигаемых в тканях и органах млекопитающих при терапии, может вызывать нарушение структуры мембран и АТФ-преобразующей функции митохондрий и способствовать развитию побочных эффектов.

Авторы предлагают, что использование S-15176 в качестве терапевтического средства должно проводится с осторожностью, принимая во внимание множественные эффекты этого соединения, правильная оценка которых потребовала бы многомерного анализа.

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 20-15-00120.

Источник: Belosludtseva, N.V.; Starinets, V.S.; Semenova, A.A.; Igoshkina, A.D.; Dubinin, M.V.; Belosludtsev, K.N. S-15176 Difumarate Salt Can Impair Mitochondrial Function through Inhibition of the Respiratory Complex III and Permeabilization of the Inner Mitochondrial Membrane. Biology 2022, 11, 380. https://doi.org/10.3390/biology11030380.

Материал подготовила: Алсу Дюкина
Пресс-служба ИТЭБ РАН, iteb-press@yandex.ru