В 1954 году окончил лечебный факультет
Ереванского государственного медицинского института. Работал заведующим
баклабораторией санитарно-эпидемиологической станции в Армении (1954-1957),
занимался диагностикой кишечных инфекций, дифтерии, коклюша, венерических
заболеваний, бруцеллеза, бактериологическим обследованием продуктов, воды и
работников объектов питания. Далее вся творческая жизнь связана с НИИ
экспериментальной медицины АМН СССР (далее — РАМН, РАН): аспирантура по
микробиологии, младший, старший научный сотрудник (1964-1972), заместитель
директора по научной работе (1966-1988), руководитель лаборатории генетики
микроорганизмов (1972-1987), руководитель отдела молекулярной биологии
(1987-1989), руководитель отдела молекулярной микробиологии (с 1990 года по
настоящее время). С 1984 года возглавляет Национальный центр ВОЗ по
стрептококкам (на базе лаборатории генетики микроорганизмов и отдела
молекулярной микробиологии Института).
Член-корреспондент АМН СССР с 1984 года,
академик РАМН с 1993 года, академик РАН c 2013 года — Отделение медицинских
наук.
Академик А.А. Тотолян — советский и
российский учёный-микробиолог, посвятивший себя исследованиям в области
генетики и молекулярной биологии патогенных стрептококков. Им установлено
весьма широкое распространение лизогении, полноценной и дефектной, среди
стрептококков группы А, взаимосвязь между этим признаком и способностью
микробов продуцировать эритрогенный токсин и бактериоцины, а также широкое
участие фагов в генетическом обмене, в том числе и факторами патогенности. А.А.
Тотолян внес вклад в изучение механизмов вирусно-бактериальных инфекций и
моделирование почечных и сердечных постстрептококковых заболеваний человека.
Предложил усовершенствованные методы бактериологической, серологической и
молекулярной диагностики стрептококковых групп А и В.
Вместе с сотрудниками и учениками
А.А.Тотолян впервые описал два класса плазмид: первый представлен криптическими
плазмидами низкой молекулярной массы, а второй — плазмидами MLS лекарственной
устойчивости с уникальными по протяженности (от 40 до 80% контурной длины)
инвертированными повторами. Показал их роль в экспрессии ряда признаков
вирулентности, в восстановлении Rec-фенотипа. На их основе созданы одно- и
двурепликонные векторы для внутри- и межвидового, а также межродового обмена.
На основе этих и литературных данных выдвинута гипотеза о ведущей роли
внехромосомных и трансмиссивных генетических элементов (профаги, плазмиды,
транспозоны, инвертированные последовательности) в формировании вирулентного
фенотипа стрептококков.
Участвовал в работах по физическому
картированию и секвенированию генома стрептококка, по итогам которых построена
первая генетическая карта стрептококка типа M1 и сопоставлены геномы разных
типов стрептококка группы А. Обнаружена выраженная консервативность в
организации их структуры при высокой степени геномного полиморфизма
преимущественно за счет числа и типа ДНК-вставок в геном. Это оказалось
справедливым для геномов стрептококков других серогрупп, преимущественно
стрептококков группы В, на примере которых разрабатывается комплекс
молекулярно-генетических подходов: секвенирование, PCR разных видов, анализ
длин и подвижности рестрикционных фрагментов, гибридизационный анализ,
риботипирование.
А.А. Тотоляном дана полная
характеристика наиболее значительного участка генома стрептококка группы А — «острова
вирулентности», включающего гены нескольких белков, участвующих в патогенности
за счет взаимодействия с фибриногеном, комплементом и иммуноглобулинами.
Обоснованы представления о различиях в структуре «островов вирулентности»
стрептококков разных экотипов, обладающих или нет фибронектин-связывающей и
липопротеиназной активностями. Охарактеризованы гены, кодирующие указанные виды
активности.
А.А. Тотолян выявил, что ряд признаков
патогенности может дублироваться разными генами, участие которых, по-видимому,
необходимо микробу для гарантированной реализации того или иного фенотипа в
системе «паразит-хозяин». Сконструировал векторные системы, способные
инактивировать функцию конкретного гена за счет инсерционного мутагенеза при
трансформации стрептококка. Такой подход позволил выявить роль того или иного
гена и его фрагментов в патогенности стрептококков групп A и B. Таким образом
изучены гены, кодирующие С5а-пептидазу (блокирование фагоцитоза),
глутамин-синтетазу (синтез пептидогликана микроба), фактор агрегации (участие в
адгезии микроба) и 3-антиген вирулентности. Одновременно это позволило получить
и охарактеризовать ряд рекомбинантных полипептидов и приступить к созданию
экспериментальных полипептидных вакцин против стрептококков.
Выдвинута и обоснована концепция о
ведущей роли поверхностных белков стрептококка в многообразии нозологических
форм заболеваний, поскольку именно ими определяются начальные фазы
агрессивности микроба: избирательная адгезивность, колонизация тканей,
инвазивность, формирование микробного очага. Наиболее значительные результаты
этих модельных исследований касаются генетических доказательств инициирующей
роли поверхностных иммуноглобулиновых Fc рецепторов из семейства М-подобных
белков в генезе иммунопатологических процессов стрептококковой этиологии
(гломерулонефрит и ревматическая болезнь сердца), описаны условия и этапы их
формирования: деструктивно-дегенеративным изменениям в органах и тканях
предшествуют синтез больших количеств анти-IgG, депозиция IgG и комплемента, и
индукция ряда провоспалительных цитокинов.
В модельных опытах на мышах выявлены
механизмы смешанных вирус-бактериальных инфекций, природа которых состоит во
встраивании вирусного гемагглютинина (за счет вирус-специфического синтеза в
инфицированных клетках) и тем самым в резком увеличении уровня адгезии
стрептококка к инфицированным клеткам.
При изучении генетики стрептококков С и
G, продуцентов семейства белков G, разработаны подходы их генетической
дискриминации и показано существование трех типов природных белков G,
различающихся по аффинности в отношении IgG и сывороточного альбумина человека,
созданы препараты рекомбинантных рецепторных белков в качестве
биотехнологических диагностических реагентов и разработаны подходы их аффинной
хроматографии на основе высокоемких монолитных сорбентов. На этой модели
показана возможность изучения комплементарных лиганд-рецепторных многоцентровых
взаимодействий белковых молекул.
А.А. Тотолян — организатор XII
(Санкт-Петербург, 1993) и президент XIII (Париж, 1996) Международных
симпозиумов по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям.
Благодаря его усилиям сформирована
всемирно известная отечественная научная школа в области микробиологии и патогенеза
вызываемых заболеваний — под руководством А.А. Тотоляна защищено 5 докторских и
22 кандидатских диссертаций.
А.А. Тотолян — автор более 300
публикаций, из них около 100 в иностранных журналах и трудах.
Член редколлегии журналов «Folia
Veterinaria» (с 2000 года), «Журнал микробиологии, эпидемиологии и
иммунобиологии» (с 1983 года), «Молекулярная генетика, микробиология,
вирусология».
С 2003 года — главный ученый секретарь
Президиума Северо-Западного отделения РАМН, с 2007 года — заместитель
председателя Северо-Западного отделения РАМН.
Эксперт ВОЗ по стрептококкам и
стрептококковым заболеваниям (1984), член президиума правления Общества
микробиологов и эпидемиологов РФ, председатель и заместитель председателя
Санкт-Петербургского отделения Общества микробиологов и эпидемиологов.
Почетный член Микробиологического
общества Чехии и Словакии.
Заслуженный деятель науки РФ.
Награжден орденом «Знак Почета», орденом
Дружбы, орденом «За заслуги перед Отечеством» IV ст.
Ему вручен диплом Центра наук о здоровье
Университета Оклахомы (США, 2002).