Сотрудники МГУ имени М. В. Ломоносова проанализировали
связь между механизмами преждевременного и естественного старения, изучив
оболочку ядра в клетках. На основе полученных данных ученые разрабатывают соединение, которое будет
регулировать строение и механические свойства ядерной оболочки. Оно поможет
предотвратить распространение раковых клеток в
организме, вызывая их старение. Работа
проходила в рамках проекта, поддержанного
Российским научным фондом, а его результаты опубликованы в журнале
Frontiers in Genetics.
Строение организма и строение
составляющих его клеток в чем-то похожи. Внутренние «органы» клетки защищены
«кожей» – плазматической мембраной,
отграничивающей клеточное содержимое от окружающей среды и контролирующей
поступление веществ внутрь. Однако такая «кожа» есть не только у самой клетки,
но и у ее органелл, в том числе у ядра – «мозга», где расположена
наследственная информация. Оболочка ядра
многослойна, помимо мембранных компонентов –
наружной и внутренней мембран – она имеет
внутренний слой – ядерную ламину, представляющую собой сеть белковых
филаментов, одним из основных компонентов
которых является белок ламин А.
Ламина это структура с разными ролями: она принимает участие в
расположении хромосом в трехмерном пространстве ядра и регулирует структурное
состояние генов, что влияет на их работу. Другая важная роль – защита
генетического материала от механических повреждений. Ученые обнаружили
множество патологических состояний, причиной которых было возникновение мутаций
в различных участках гена ламина А. Среди этих заболеваний особый интерес
представляют синдромы ускоренного старения, развивающиеся из-за нарушения созревания
ламина А.
«В этой работе мы стремились
понять, каким образом изменение активности ядерной оболочки приводит к
преждевременному старению, а также выяснить, не окажутся ли сходные механизмы
причиной естественного процесса», – рассказал руководитель проекта, один из авторов статьи Игорь Киреев, доктор биологических
наук, заведующий отделом электронной микроскопии НИИ физико-химической биологии
имени А. Н. Белозерского МГУ имени М. В. Ломоносова.
Важно
отметить, что при злокачественной трансформации, сопровождающейся
метастазированием (распространением раковых клеток по
организму), ген ламина А часто выключается. Ученые предполагают, что дефицит
ламина А приводит к снижению упругости ядра и позволяет раковым клеткам легче
«протискиваться» через узкие межклеточные пространства и «проползать» между
фибриллами межклеточного матрикса. Поэтому основная идея проекта – получить
возможность экспериментально и обратимо вызывать изменения в структуре ламина
А.
По задумке исследователей, подавление
ферментов, отвечающих за финальные стадии созревания
ламина А, приведет к преждевременному старению на клеточном уровне. Это
сопровождается повышением жесткости ядра и, как следствие, снижением
миграционной активности. Ученые уже провели наблюдения за перемещением клеток с
мутантным ламином А, а также измерили жесткость ядра при помощи ион-проводящего
сканирующего микроскопа. Они выяснили, что при удалении ламина А пластичность
ядра и подвижность клеток повышается, а замена нормального ламина А на
мутантный (ответственный за ускоренное старение) приводит к обратному эффекту:
ядерная оболочка становится жестче, и клетки не могут протискиваться через
узкие проходы, так что их перемещение замедляется.
Используя эти знания,
биоинформатики ищут оптимальные ингибиторы фермента, ответственного за
превращение незрелого преламина А в зрелый нормальный белок. Авторы надеются,
что применение таких препаратов в рамках
комплексной терапии рака замедлит образование метастазов и позволит врачам
более эффективно бороться с опухолями.
«Поддержка РНФ позволила нам
не только укрепить материальную базу наших
исследований, но и привлечь к работе перспективную молодежь, для которой важно
не столько материальное вознаграждение, сколько возможность проводить передовые
исследования в комфортных условиях», – заключил Игорь Киреев.
Картинка 1. Деформированное
ядро клетки с мутантным ламином А. Источник: Игорь Киреев.
Картинка 2. Модель фермента
Zmpste24 в комплексе с потенциальным ингибитором. Источник: Игорь Киреев.
Пресс-служба Российского научного фонда