Синтезированы противоопухолевые соединения на основе разнолигандных комплексов меди
09.08.2023
Сотрудники Института неорганической химии (ИНХ) им. А. В. Николаева СО РАН синтезировали противоопухолевые соединения на основе комплексов меди(II) с 1H-тетразолил-5-уксусной кислотой и дополнительными лигандами. В экспериментах in vitro показана их активность против раковых клеточных линий. Результаты работы опубликованы в New Journal of Chemistry.
Исследование проводили ученые Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН совместно с коллегами из Северо-Кавказского зонального научно-исследовательского ветеринарного института (Новочеркасск) и Федерального исследовательского центра фундаментальной и трансляционной медицины.
«Комплексные соединения, которым посвящена эта публикация, по своей структуре являются аналогами соединений серии Casiopeinas®. Это разнолигандные комплексы меди, способные проявлять биологическую активность, – рассказывает старший научный сотрудник ИНХ СО РАН кандидат химических наук Елизавета Викторовна Лидер. – В серии Casiopeinas® в качестве лигандов выступают анионы аминокислот либо ацетилацетоната, а также производные 2,2'-бипиридина и 1,10 фенантролина. Последние также входят и в наши соединения, но в качестве второго лиганда мы используем производные тетразола. В этом исследовании мы работали с 1Н-тетразолил-5-уксусной кислотой».
Лиганды – это органические или неорганические молекулы, которые координируются к центральному иону металла.
Иллюстрация предоставлена исследователями.
Тетразол-уксусная кислота (1H-тетразолил-5-уксусная кислота) была выбрана для того, чтобы повысить растворимость комплексных соединений и сделать их более подходящими для биомедицинских применений.
Полученные комплексы ученые охарактеризовали c помощью ИК-спектроскопии, рентгенофазового, элементного и термогравиметрического анализов, а также с использованием комбинации различных методов изучили, как соединения ведут себя в растворе.
«В этой публикации нам удалось показать, что в растворе происходит перераспределение лигандов. Одна форма получается разнолигандная, она содержит производные 2,2'-бипиридина и 1,10-фенантролина, 1Н-тетразолил-5-уксусную кислоту, но в другом соотношении по сравнению с исходным соединением. Вторая включает в себя только комплекс меди с 1Н-тетразолил-5-уксусной кислотой. Кроме того, мы продемонстрировали, что, несмотря на перераспределение лигандов, эти формы остаются стабильными в течение длительного времени», – говорит научный сотрудник ИНХ СО РАН кандидат химических наук Юлия Андреевна Голубева.
Затем ученые исследовали in vitro цитотоксическую активность полученных соединений, а именно то, как они воздействуют на раковые клетки человека. Для эксперимента были выбраны четыре клеточные линии: две опухолевые (гепатокарцинома и карцинома молочной железы) и две обычные (фибробласты человека и эмбриональные клетки почек). На первых предполагалось посмотреть, насколько хорошо препарат убивает опухолевые клетки. Нераковые клетки использовались для определения так называемого индекса селективности: он может показать, насколько избирательно действует соединение именно на опухолевые клеточные линии.
Клетки поместили в специальные культуральные планшеты, где они сначала культивировались в течение 24 часов, а затем к ним добавляли раствор, содержащий полученные комплексные соединения. Через 48 часов сравнивалась выживаемость клеток после воздействия тестируемых соединений с выживаемостью контрольных клеток, не обработанных комплексами. С помощью специального прибора (IN Cell Analyzer 2200) ученым удалось посчитать количество живых и мертвых клеток, а также тех, что пребывают в состоянии апоптоза, и определить концентрацию полуингибирования, которая показывает, при какой дозе препарата погибают 50 % клеток.
«Эксперимент показал, что нам удалось получить соединение с очень высоким индексом селективности, равным 19. То есть это вещество в 19 раз лучше убивает раковые клеточные линии по отношению к нераковым. Грубо говоря, на 100 раковых клеток оно будет уничтожать лишь 5 здоровых. В медицинской среде неплохим считается уже индекс селективности больше 3–4», – объясняет Елизавета Лидер.
Также полученные комплексы меди с 1H-тетразолил-5-уксусной кислотой и дополнительными лигандами проверили на антибактериальную, противогрибковую и протистоцидную активность (на бактериях E. coli и S. aureus, грибах вида P. italicum и простейших вида Colpoda steinii).
«Против бактерий и грибов эффекта показано не было, зато протистоцидная активность у некоторых из наших соединений была сопоставима с медицинским препаратом хлорохином», – рассказывает аспирантка ИНХ СО РАН Екатерина Андреевна Ермакова.
В Северо-Кавказскогом зональном научно-исследовательском ветеринарном институте, кроме противомикробной активности, проверили острую токсичность комплексов на мышах. На данный момент выявлена максимальная переносимая доза.
«В дальнейшем мы планируем определить полулетальную дозу, при которой половина животных должна выжить. По ее величине можно будет делать выводы о применимости полученных комплексов в медицине. Мы должны показать, что терапевтические концентрации препарата не оказывают летального воздействия на живые организмы», – говорит Елизавета Лидер.
Исследование выполнено в рамках гранта РНФ № 20-73-10207.
Диана Хомякова.
Источник: «Наука в Сибири».