Предложен способ, который позволяет количественно оценивать доли конформеров – форм молекул, отличающихся геометрически, – в плохо растворимых лекарствах. С его помощью ученые определили преобладающие виды упаковки молекул противовоспалительной флуфенамовой кислоты в растворе, который лежит в основе соответствующих лекарств. Чтобы избежать побочных эффектов, при создании препарата проводят его дополнительную химическую обработку. Контролировать этот процесс поможет использованный исследователями подход, что позволит получить безопасные и высокоэффективные препараты. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Materials

.

Коллектив научно-исследовательской группы «Fluid-State NMR». Слева направо: Соборнова В. В. (стажер-исследователь), Ходов И. А. (старший научный сотрудник, руководитель), Белов К. В. (младший научный сотрудник). Источник: Илья Ходов.

Флуфенамовая кислота – лекарственный препарат, обладающий противовоспалительным и жаропонижающим действием. Она эффективна для лечения артрита и других заболеваний, сопровождающихся воспалительными процессами. Однако в России использование флуфенамовой кислоты ограничено, поскольку она имеет целый ряд побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные расстройства и нарушение работы почек. Побочные эффекты связаны, в том числе, с низкой растворимостью препарата в воде, что приводит к увеличению необходимой терапевтической дозы. Повысить растворимость и тем самым снизить побочные эффекты можно за счет измельчения лекарственного препарата на частицы микронного размера (что примерно в 50 раз меньше толщины человеческого волоса).

В качестве среды для измельчения зачастую используют сверхкритические флюиды – вещества, которые представляют собой нечто среднее между жидкостью и газом. В такое состояние можно при определенных значениях температуры и давления привести, например, обычный углекислый газ. Он предпочтителен для измельчения препаратов, так как экологически чист – естественен для окружающей среды, – а в виде флюида хорошо растворяет многие органические соединения. На сегодняшний день такая технология улучшения растворимости широко используется в фармацевтике. Например, ее применяют при производстве противовоспалительного препарата ибупрофена. Однако при измельчении лекарств нужно тщательно отслеживать структуру соединений, входящих в состав образующихся кристаллов, поскольку разные конформации молекул могут влиять на биологическую активность соединения.

Четыре конформера молекул флуфенамовой кислоты. Источник: Khodov et al. / Materials, 2022.

Ученые из Института химии растворов имени Г. А. Крестова РАН (ИХР, Иваново) предложили новый подход для определения упаковки молекул флуфенамовой кислоты в растворе сверхкритического флюида. Известно, что соединение имеет не менее восьми различных типов кристаллических форм, только часть из которых обладает улучшенными свойствами, а потому наиболее эффективна в качестве лекарств.

Сначала авторы растворили флуфенамовую кислоту в сверхкритическом углекислом газе при давлении, в девяносто раз превышающем атмосферное. Затем полученный раствор проанализировали с помощью уникального подхода на основе спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Этот метод позволяет эффективно определить химическую и пространственную структуру исследуемого вещества по его поведению в магнитном поле высокой частоты. Кроме того, чтобы понять, как среда флюида и физические параметры системы влияют на структуру молекул, авторы провели аналогичный эксперимент с раствором флуфенамовой кислоты в органическом растворителе при атмосферном давлении и комнатной температуре.

Такой подход позволил авторам определить, что в среде сверхкритического флюида преимущественно существует только одна из двух вероятных групп конформеров флуфенамовой кислоты, доля которых составила 83 %. При этом в органическом растворителе обе группы конформеров оказались практически равновероятны (51 % и 49 %). Таким образом, этот подход помог зарегистрировать и количественно определить, как изменяется преобладающая упаковка молекул флуфенамовой кислоты при помещении в раствор углекислого газа.

«Наш подход поможет определять конформацию различных молекул в растворах и флюидах, что позволит еще до проведения измельчения препарата предсказать вероятную упаковку молекул в кристалле, и как следствие, химические свойства и возможное влияние на человеческий организм. В дальнейшем мы планируем продолжить исследования других биологически активных соединений, чтобы найти эффективные пути их модернизации», – рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Илья Ходов, доктор физико-математических наук, старший научный сотрудник ИХР РАН.

Источник: пресс-служба РНФ.