http://93.174.130.82/news/shownews.aspx?id=ac177efa-a6fb-444b-8402-aa95a0491a1f&print=1© 2024 Российская академия наук
В совместной работе сотрудников Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова и Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН анализируются современные литературные и собственные данные о роли прогестинов в терапии гормонозависимых опухолей. Результаты работы опубликованы в журнале Pharmaceutics.
Прогестины являются синтетическими аналогами прогестерона, которые традиционно используются для контрацепции, сохранения беременности, при заместительной гормональной терапии, а также во вспомогательных репродуктивных технологиях при ЭКО. Согласно современным данным, прогестины участвуют в регуляции пролиферации, внутриклеточной сигнализации и множественной лекарственной резистентности (MDR –multidrug resistance). В отличие от прогестерона, демонстрирующего типичную гормональную активность, синтетические прогестины проявляют множество дополнительных свойств в зависимости от структуры, концентрации и длительности воздействия. Некоторые из них оказывают цитотоксическое и химиосенсибилизирующее действие на различные типы опухолевых клеток.
Согласно современным данным, противоопухолевое действие прогестинов связано с ингибированием активности белков MDR и сигнальных путей выживания клеток, особенно TGF-β и Wnt/β-catenin, активирующих пролиферацию и экспрессию белков MDR в клетках. Ингибирование этих сигнальных путей является перспективным аспектом клинического применения прогестинов. Альтернативный путь - запуск митохондриально-зависимого апоптоза за счет прямого влияния прогестинов на индукцию митохондриальной поры, ключевого фактора апоптоза. Действуя на эти мишени, прогестины могут восстанавливать пролиферативный баланс клеток, способность к апоптозу и чувствительность к лекарственным препаратам.
«В статье впервые рассматривается возможная взаимосвязь таких важных факторов, как множественная лекарственная резистентность и митохондриально-зависимый апоптоз. На их взаимосвязь указывают общие механизмы регуляции с участием нуклеотид-связывающего домена (NBD) и ATP-азы транспортных белков MDR и аденилаттранслоказы (ANT) митохондрий, каждый из которых является мишенью действия прогестинов», - комментирует соавтор работы, ведущий научный сотрудник лаборатории энергетики биологических систем ИТЭБ, кандидат биологических наук Надежда Ивановна Федотчева.
В настоящее время появляется новый аспект в исследованиях противоопухолевой эффективности прогестинов. Как оказалось, мишени действия прогестинов могут совпадать с мишенями, применяемыми в противоопухолевой иммунотерапии. К ним относятся трансформирующий фактор роста TGF-β и β-catenin. Активация сигналов с их участием приводит к прогрессированию опухоли, метастазированию, эпителиально-мезенхимальным трансформациям, лекарственной резистентности. TGF-β и β-catenin являются фармакологическими мишенями для моноклональных антител и ловушек лигандов, применяемых в противоопухолевой иммунотерапии. Wnt/β-catenin–нацеленные моноклональные антитела в настоящее время проходят клинические испытания и доклинические исследования. Как отмечается в современных исследованиях, для более эффективной иммунотерапии рекомендуется применение комбинированных методов и стратегий. Вполне вероятно, что прогестины могут быть эффективными партнерами в таргетированной иммунотерапии - на это указывают данные, приведенные в обзоре.
В обзоре проанализировано более 120 публикаций за текущий период, среди которых статьи в таких ведущих научных журналах, как Cancer, Steroids, Clinical Oncology, Biochemical Pharmacology, Pharmaceutical Chemistry Journal, Biomolecules и др.
Источник: Fedotcheva TA, Fedotcheva NI, Shimanovsky NL. Progestins as Anticancer Drugs and Chemosensitizers, New Targets and Applications. Pharmaceutics. 2021 Oct 4;13(10):1616. doi: 10.3390/pharmaceutics13101616.
https://www.mdpi.com/1999-4923/13/10/1616