Выращивание и использование конопли сейчас строго регламентируется, а само растение оказалось стигматизировано из-за своих наркотических эффектов. Вместе с тем, в нем содержатся не только психоактивные субстанции, но и безвредные вещества, потенциально перспективные в медицине – их, а также искусственные аналоги получают и активно исследуют ученые. Уже есть сообщения об их перспективности в терапии многочисленных болезней, среди которых – рак, нейродегенеративные заболевания, эпилепсия, остеопороз, глаукома и прочие.

Так, каннабиноиды и их аналоги могут воздействовать на белки из суперсемейства переходных рецепторных потенциальных ионных каналов (TRP), транспортирующих сквозь клеточную мембрану положительно заряженные ионы. Один из представителей группы, TRPV6, является основным каналом поглощения кальция в кишечнике. Нарушения его работы приводят к разнообразным последствиям: недостаточной минерализации и дисплазии скелета, хроническому панкреатиту, репродуктивным заболеваниям и хроническому воспалению кишечника. Более того, кальций играет едва ли не центральную роль в развитии рака, а потому неудивительно, что избыточные уровни TRPV6 обнаруживаются при некоторых из наиболее агрессивных видов онкозаболеваний человека.

Ранее было показано, что фитоканнабиноид тетрагидроканнабиварин (THCV) – встречающийся в природе непсихоактивный аналог тетрагидроканнабинола конопли, – ингибирует TRPV6. Поскольку THCV обладает низкой токсичностью, его потенциально можно применять в профилактике и терапии, причем в виде питательных добавок к пище. Однако сначала важно понять, как именно он действует на свою мишень – и этим занялись ученые Института биоорганической химии имени Шемякина-Овчинникова РАН вместе с коллегами из США. В своей работе авторы использовали криоэлектронную микроскопию в сочетании с визуализацией кальция, электрофизиологией, мутагенезом и молекулярной динамикой.

Полученная исследователями структура TRPV6 в целом соответствует той, какую ранее описывали их коллеги: четыре субъединицы, трансмембранный домен с центральной порой и внутриклеточной «юбкой». THCV связывается с «порталом» трансмембранного домена, который соединяет специфическое мембранное окружение канала с центральной полостью поры. В результате он стабилизирует конформацию TRPV6 в закрытом состоянии (в своей обычной форме он всегда открыт), действуя как молекулярная шестерня, вставленная в механизм зубчатого колеса канала. Это приводит к тому, что сквозь канал больше не проходят ионы.

Конформационные изменения и механизм ингибирования онкоканала TRPV6 тетрагидроканнабиварином (THCV) – природным ингибитором каннабиноидов, извлеченным из Cannabis sativa. Источник: Neuberger et al. / Nat. Commun., 2023.

Интересно, что при своем продвижении вглубь «портала» тетрагидроканнабиварин делает небольшую остановку – вероятно, соответствующий участок обладает повышенным сродством к молекуле. Сродство авторы смогли повысить путем мутагенеза, заменив имеющиеся аминокислотные остатки на более объемные и гидрофобные. Таким образом можно сделать дизайнерские препараты на базе THCV, которые, например, будут связываться с каким-либо мутантным рецептором гораздо эффективнее.

Предложенный учеными молекулярный механизм блокировки TRPV6 тетрагидроканнабиварином поможет в развитии новых подходов к терапии опасных и трудно поддающихся лечению болезней.

Источник: CoLab.