Группа учёных из ИТЭБ РАН выяснила механизм токсического действия фузарицидинов - микробных липопептидов, содержащихся в домашней пыли. Обнаружено, что положительный заряд на липидном «хвосте» делает их опасными для всех млекопитающих. Ранее фузарицидины рассматривали в качестве перспективных антибиотиков.

В борьбе за пищевые ресурсы и микроэлементы, микроорганизмы ведут постоянную войну друг с другом, вырабатывая как новые антибиотики, так и варианты ферментов для защиты от них. Однако бесконтрольное использование антибиотиков (для самолечения, в животноводстве), а также лечения в стационарах, приводит к тому, что патогенные микроорганизмы со временем приспосабливаются к ним. Это грозит появлением штаммов, устойчивых ко всем известным антибиотикам (панрезистентные штаммы), способных вызвать эпидемии планетарного масштаба. Поэтому, пока не найдена достойная альтернатива антибиотикам, учёные будут постоянно работать над поиском и созданием новых антимикробных соединений.

На роль перспективных антибактериальных агентов давно рассматривают фузарицидины и родственные им вещества (LI-F). Их производят микроорганизмы, которые подавляют развитие патогенных грибков и могут защищать сельхозкультуры. Сами соединения фузарицидинового типа признаны высокотоксичными по отношению к патогенным грибкам и грамположительным бактериям. То есть обладают качествами потенциальных антибактериальных средств нового поколения.

Но с фузарицидинами оказалось все не так просто. Ранее финские учёные из университетов городов Хельсинки и Аалто под руководством Мирьи Салкинои-Салонен в ходе многолетнего исследования доказали, что домашняя пыль, содержащая споры и частицы колоний с продуктами жизнедеятельности микробов, может вызывать развитие самых разных патологий при длительном воздействии. При этом ветхие и поврежденные влагой дома и промышленные здания представляют наибольшую опасность для жильцов и персонала. Проведенный ими мониторинг зданий, в которых наблюдался повышенный уровень заболеваемости персонала (различного генеза), а также гибель сельскохозяйственных животных, показал наличие продуцентов фузарицидинов и родственных веществ в пылевых частицах. Экстракты из колоний продуцентов фузарицидинов оказались чрезвычайно токсичны для клеток млекопитающих.

Группа учёных из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН решила выяснить механизм токсического действия соединений фузарицидинового типа на клетки млекопитающих. Статья об этом недавно вышла в журнале Biomolecules.

Комментирует один из авторов исследования, старший научный сотрудник Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН Алексей Круглов: «Мы показали, что фузарицидины (A-D) и родственные им соединения LI-F являются высокотоксичными для клеток млекопитающих. Механизм токсического действия связан с образованием пор в поляризованных (заряженных) мембранах клетки, таких как плазматическая мембрана и внутренняя мембрана митохондрий. Исходя из полученных данных, можно заключить, что положительно заряженный гуанидиновый остаток на конце гибкого липидного хвоста молекул фузарицидинов является локомотивом, который втаскивает аминокислотное кольцо в заряженную мембрану, где и образуется пора. Сходные по строению, но лишенные положительного заряда на хвосте соединения (типа антибиотика полимиксина B) обладают в сотни раз меньшей токсичностью по отношению к клеткам млекопитающих».

Подводя итог своей работе, авторы исследования отмечают, что относительно практического применения фузарицидинов в будущем получено две хороших новости и одна плохая. Плохая состоит в том, что фузарицидины и соединения LI-F, по-видимому, нельзя использовать в качестве антибиотиков для лечения людей и животных. Кроме того, результаты исследования могут поставить крест на использовании фузарицидин-продуцирующих микроорганизмов для биоконтроля патогенов сельскохозяйственных культур.

Хорошая новость в том, что учёные нашли удобный инструмент для решения задач своего текущего научного проекта, связанного с исследованием неспецифической митохондриальной поры (мРТР). Также положительным эффектом они считают открывшуюся в ходе исследования перспективу разработать на основании структуры фузарицидинов молекулярный транспортер для доставки различных соединений в митохондрии. Это, по их мнению, может быть интересным для решения различных биоинженерных задач.

Рисунок: встраивание молекул фузарицидина в митохондриальную и плазматическую мембраны и образование неселективных пор.

Источник: Raimo Mikkola, Maria Andersson, Ekaterina Kharechkina, Svetlana Kruglova, and Alexey Kruglov. Fusaricidin-Type Compounds Create Pores in Mitochondrial and Plasma Membranes of Mammalian Cells. Biomolecules. 2019 Sep; 9(9): 433. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6770722/

Материал подготовила: Наталья Быкова
Пресс-служба ИТЭБ РАН,
iteb-press@yandex.ru