Сотрудники Института химической биологии
и фундаментальной медицины СО РАН совместно с коллегами из онкологической
больницы при Медицинском университете Гуанчжоу (Китай) создали нейлоновые
нанокапсулы для доставки лекарств к опухолям. В основе одних капсул — магнитные
наночастицы, что позволяет использовать их в МРТ-диагностике и лечении с
помощью локальной гипотермии. Другие полые, и это дает возможность вмещать
больше препарата и воздействовать на онкологические новообразования наименее
токсично. Результаты исследования опубликованы в Magnetochemistry.
Магнитные наночастицы считаются перспективным
направлением для лечения глиом. У них есть два важных преимущества. Во-первых,
они управляются внешним магнитным полем, во-вторых, под воздействием
переменного магнитного поля разогреваются и вызывают локальный перегрев, с
помощью которого можно добиться гибели опухоли.
Однако у магнитных наночастиц (речь идет о смешанном
оксиде железа Fe3O4) есть несколько особенностей, которые пока затрудняют их
повсеместное использование. Сами по себе в чистом виде они нестабильны и
достаточно быстро самопроизвольно переходят в Fe2O3. Это соединение теряет
часть магнитных свойств и приобретает токсичность: уходя в кровоток, ионы
железа вступают в окислительно-восстановительные реакции и вызывают появление
активных форм кислорода, которые могут повреждать ДНК.
Второй недостаток магнитных наночастиц в том, что в
водной среде они способны сильно агрегировать, то есть слипаться между собой. В
итоге исходные наночастицы размером 10—20 нанометров превращаются в агрегаты
величиной 100—150, а то и 500 нанометров. Из-за этого становится невозможным их
внутривенное введение. Слишком большие частицы могут забивать мелкие капилляры
и приводить к тромбозам, поэтому в биологии есть строгое ограничение на размер
наночастиц, которые можно применять внутривенно, — не более 200
нанометров.
«В этом исследовании для работы с
наночастицами мы использовали полимер нейлон-6 (он же капрон) — это тот самый
материал, который применяется при изготовлении колготок. Он полностью
биосовместим, биоразлагаем, нетоксичен и уже применяется в биомедицинских целях,
например из него делают хирургические нити. Оказалось, если на наночастицу
нанести капроновое покрытие, то, во-первых, можно стабилизировать поверхность.
Во-вторых, нейлон-6 формирует трехмерную пористую матрицу. За счет того, что в
этом полимере есть несколько хорошо реакционноспособных функциональных групп, к
нему можно что-то химически присоединить», —
рассказывает заведующая лабораторией биомедицинской химии ИХБФМ СО РАН кандидат
химических наук Елена Владимировна Дмитриенко.
Схематичное изображение полученных наноматериалов и
их взаимодействия с лекарственным препаратом (в данном случае доксорубицином)
Полученные учеными скопления наночастиц, покрытых
нейлоном, имеют размер до 200 нанометров. Было показано, что в течение полугода
такие агрегаты абсолютно стабильны: у них не меняются размер, поверхностный
потенциал и другие физические характеристики. Благодаря развернутой полимерной
структуре лекарства в такие соединения помещается гораздо больше, а также
увеличивается время его удержания в капсуле — важное преимущество для адресной
доставки препарата.
Ученые рассчитывают, что их разработка
будет использована в том числе для лечения глиом — агрессивных опухолей мозга.
Размер нанокапсул позволяет проникать через гематоэнцефалический барьер, уже
поврежденный опухолью в результате бурного роста.
Однако у магнитных частиц есть и серьезные недостатки.
Например, в европейских странах начали отзывать препараты на их основе,
поскольку проявились долгосрочные токсичные эффекты: оказалось, что они
способны вызывать мутации, которые приводят к возникновению опухолей. И хотя
наночастицы со временем разлагаются в виде солей железа, эти соли могут
запускать формирование активных форм кислорода, которые, в свою очередь,
способны спровоцировать онкологию.
«У нас появилась идея сделать из
полимерного покрытия полую капсулу, лишенную магнитного ядра. У такой капсулы
нет магнитных свойств, ею нельзя управлять на расстоянии магнитным полем и не
получится вызвать с ее помощью локальный разогрев. Но зато в нее можно
поместить лекарственный препарат, — говорит Елена Дмитриенко. — Мы получили
магнитные наночастицы, стабилизировали их нейлоном, а потом кислотной
обработкой растворили магнитную частицу внутри этого композита. В итоге у нас
осталась только нейлоновая оболочка с пустотой внутри. В водных условиях эта
капсула набухает, и внутрь попадают вещества. В статье показано, что она
обладает достаточно большой емкостью для загрузки лекарственного препарата
внутрь».
Для получения полой капсулы необходима основа (кор),
иначе формируется полимерная частица без полости внутри. В качестве такого
ядра, которое потом удаляется, можно использовать деградируемые материалы, в
данном случае наночастицы оксида железа.
Поскольку нейлон может быть легко модифицирован
дополнительными агентами, перед исследователями открывается возможность
химически присоединить к нему лиганд — молекулу, которая будет специфично
взаимодействовать с рецепторами онкотрансформированных клеток и тем самым
обеспечивать адресную доставку нанокапсул непосредственно к опухолевым клеткам.
Науке известно множество способов отличить раковую
клетку от здоровой. Благодаря тому, что опухолевая клетка начинает активно
перестраивать свой метаболизм, у нее на поверхности появляются дополнительные
рецепторы. Эти рецепторы для многих видов рака уже определены, и именно на них
нацелены таргетные препараты. Можно подобрать лекарство, которое будет, как
ключ к замочку, подходить именно к раковым клеткам определенного типа. Они сами
будут вылавливать препарат из кровотока, связывать и всасывать внутрь.
Ученые продемонстрировали, что нейлоновые капсулы
высвобождают лекарственный препарат pH-зависимо. Если в кровотоке нейтральный,
физиологический pH, 7,35—7,45, то у онкологических клеток из-за активного
деления он заниженный, то есть они кислее, чем здоровые. Исследователи
показали: чем кислее pH, тем активней высвобождается лекарство из нанокапсул.
В качестве лекарственного препарата в эксперименте
использовался доксорубицин. Он известен с середины прошлого века и до сих пор
является препаратом номер один в клинической практике для лечения
онкологических заболеваний. Этот препарат токсичный, плохо усваивается
опухолью, поэтому разработка методов его таргетной доставки очень
актуальна.
Сегодня в мире развиваются методы комплексного
воздействия на опухоль с помощью противоракового антибиотика и препаратов на
основе терапевтических нуклеиновых кислот. «Здесь нейлоновые нанокапсулы тоже
могут быть полезны. У нас разработаны подходы для присоединения нуклеиновых
кислот к нейлону, а в лаборатории биохимии нуклеиновых кислот ИХБФМ СО РАН есть
кандидаты в нуклеиновые кислоты, для которых показано, что их проникновение в
клетку приводит к подавлению раковой опухоли», — рассказывает Елена
Дмитриенко.
В планах ученых — подобрать вещества-агенты для
таргетной доставки нанокапсул и прикрепить их к нейлоновой оболочке. «Мы
планируем собрать основу, и когда уже будет показано, что и носитель, и
лекарственный препарат, и адресная составляющая представлены в одном наборе,
который стабилен и нетоксичен, можно будет начинать исследования in vivo», —
отмечает Елена Дмитриенко.
Текст: Диана Хомякова
Иллюстрации предоставлены
исследователями
Источник: «Наука в Сибири»