Версия для печати

Российские ученые использовали энергию взрывчатых соединений для синтеза биологически активных веществ

Российские ученые из Института органической химии имени М.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН) провели исследование, посвященное использованию высокоэнергетических азот-кислородных соединений в органическом синтезе. Энергию, содержащуюся в этих нестабильных соединениях, можно направить на построение новых, более устойчивых химических связей. С помощью такого подхода удалось получить биологически активные вещества, содержащие азот, в том числе лекарственные препараты. Исследования поддержаны грантом Российского научного фонда (РНФ). Статья была недавно опубликована в немецком журнале Synthesis.  

Ученые исследовали свойства нитронатов. Кроме углеводородной цепочки, эти органические соединения содержат нестабильную химическую группу, состоящую из двух атомов кислорода и одного атома азота. При нагревании такая нестабильная группа распадается с выделением большого количества энергии, поэтому эти соединения обычно рассматриваются как высокоэнергетические (взрывчатые). 

«В своих исследованиях мы используем высокую энергию, заключенную в нестабильных азот-кислородных соединениях, не для целей разрушения, а для созидания на молекулярном уровне. Используя контролируемые химические процессы, удается достичь деструкции (разрушения) азот-кислородного фрагмента таким образом, что выделяемая энергия идет на построение новых устойчивых химических связей в молекулах», – поясняет один из авторов исследования Алексей Сухоруков, кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИОХ РАН.  

Углеводороды вступают в малое число реакций, то есть химически они относительно инертны. В углеводородной цепочке сложно заменить один из углеродов на другой атом (например, на кислород или азот) или «собрать» несколько маленьких молекул в сложную структуру. Если же «активировать» молекулы нитрогруппой, получив нитронат, эти задачи можно выполнить с легкостью.  

Большинство нитронатов нестабильно только при повышенной температуре, поэтому работа с ними при комнатных температурах достаточно безопасна. Методы, которые применялись в исследовании, включают в себя использование в реакциях кислот Льюиса и соединений переходных металлов. Кислоты Льюиса широко распространены в качестве катализаторов – веществ, ускоряющих химические реакции во много раз. В данном исследовании кислоты Льюиса использовались для активации соединений при температуре не выше комнатной. Катализаторы и условия эксперимента варьировали в зависимости от конкретной реакции и целевого продукта.  

Важно, что благодаря использованию нитронатов как ключевых полупродуктов можно получать только один оптический изомер (или стереоизомер) синтезируемого соединения. Многие сложные органические молекулы имеют стереоизомеры – молекулы, одинаковые по химическому составу и строению, но отличающиеся друг от друга расположением групп атомов. Если в молекуле есть один атом углерода, с которым связано четыре разных заместителя, такая молекула может иметь два оптических изомера – две формы, которые являются зеркальным отражением друг друга, как левая и правая перчатки.  

Обычно по физическим и химическим свойствам оптические изомеры практически не отличаются, но биологическая активность очень сильно зависит от того, какой изомер попал в организм. Например, мы способны на вкус отличить сладкий заменитель сахара аспартам от его горького стереоизомера, хотя отличаются они только тем, в какую сторону направлены части молекулы. Клетки воспринимают все попадающие в организм вещества с помощью рецепторов. Это большие, как правило, белковые молекулы, которые находятся на внешней части мембраны клетки. Чтобы клетка отреагировала на присутствие какого-либо вещества, оно должно соединиться с белками-рецепторами, которые, в свою очередь, тоже являются асимметрическими молекулами. «Неправильный» оптический изомер не подходит к белку-рецептору по той же самой причине, по которой левая перчатка не подходит на правую руку. Это очень важно при производстве лекарств. 

При обычном химическом синтезе чаще всего получаются обе формы в равных количествах. Чтобы получить только один оптический изомер, необходимо использовать методы асимметрического катализа. И именно здесь находят применение азот-кислородные системы. Реакции с нитронатами с использованием определенных катализаторов позволяют получать биологически активные соединения стереонаправленно, то есть в виде одного необходимого организму оптического изомера.  

Использование нитронатов уже позволило получить новые азотсодержащие биологические вещества, а также сделать более эффективным процесс создания уже известных соединений. Например, ученые синтезировали новые ингибиторы фосфодиэстеразы-4. Эти вещества являются перспективным лекарственным средством при хронической обструктивной болезни легких – ограничении воздушного потока в дыхательных путях из-за воспаления легочной ткани. Применение нитронатов позволяет уменьшить число стадий в производстве фармсубстанций, таких как баклофен и фенибут, которые уже используются в качестве лекарственных средств. Также идет поиск более эффективных заменителей уже известных биологически активных веществ.  

Группа ученых из ИОХ РАН работает над несколькими задачами. Во-первых, это расширение круга превращений и палитры получаемых продуктов. Те реакции, которые уже открыты, ученые пытаются применить для синтеза уже имеющихся практически значимых соединений и их аналогов. Во-вторых, исследуются фундаментальные особенности поведения нитронатов, благодаря которым можно создавать новые методы органического синтеза.  

«Мы надеемся, что в будущем методология, которую мы разрабатываем, займет достойное место в прикладном органическом синтезе», – заключает Алексей Сухоруков.

Органический синтез на основе нитронатов. Источник: Алексей Сухоруков.

Алексей Сухоруков. Фото из личного архива