Исследователи из Института химической
биологии и фундаментальной медицины СО РАН предложили комбинировать
химиотерапию и терапию онколитическими вирусами при лечении глиом. Метод уже
показал эффективность на клеточных культурах и модельных животных. Статья
опубликована в International
Journal of Molecular Sciences.
Глиома — это агрессивный тип трудноизлечимой опухоли
центральной нервной системы. Золотой стандарт её лечения включает удаление
новообразования хирургами с последующей химиотерапией темозоломидом и
радиотерапией. Однако глиомы устойчивы к разным методам лечения, поэтому
терапия часто оказывается малоэффективной. Например, опухолевые клетки глиом
способны исправлять нарушения ДНК, вызванные химиотерапевтическими препаратами,
и таким образом остаются устойчивыми к лечению. Для решения этой проблемы
исследователи предложили дополнить противоопухолевое действие химиопрепарата
онколитическим вирусом.
«Для использования этих вирусов в
терапии предпочтение отдаётся либо вирусам, непатогенным для человека (то есть
вирусам животных, птиц и так далее), либо ослабленным штаммам вирусов человека.
Наш вирус создан на основе штамма вируса осповакцины L-IVP, который использовался
до 1980-х годов для создания противооспенной вакцины: он уже показал, что
действительно безопасен и хорошо переносится людьми. Дополнительно наши коллеги
из Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии „Вектор“
ослабили данный штамм в отношении здоровых клеток и нацелили на опухолевые»,
— рассказывает младший научный сотрудник лаборатории биотехнологии ИХБФМ СО
РАН Алиса Борисовна Агеенко.
Для нацеливания вирусного препарата на
злокачественные клетки учёные из ГНЦ ВБ «Вектор» удалили из вирусного генома
фрагменты генов вирусной тимидинкиназы (фермент, который участвует в синтезе
ДНК) и ростового фактора (белок, который стимулирует рост неинфицированных
клеток, способствуя вирусной инфекции). На их места были встроены гены
человеческого ГМ-КСФ — фактора, который участвует в созревании подмножеств
иммунных клеток, стимулируя тем самым местный противоопухолевый иммунный ответ,
и онкотоксического белка лактаптина, который вызывает гибель опухолевых клеток.
Глиомы способны изменять иммунную систему так, чтобы
она игнорировала опухолевые клетки: они становятся невидимыми для неё.
Онколитические вирусы помогают сделать новообразование снова видимыми для
иммунитета: вирусы распознают опухолевую клетку, размножаются в ней, что
приводит к разрушению клетки. При этом из неё высвобождаются опухоль-специфические
антигены, которые помогают организму формировать иммунный ответ против
злокачественных клеток. Антигены привлекают иммунные клетки в опухоль и таким
образом «подсвечивают» глиомы, словно прожектор.
Растворы для приготовления полиакриламидного геля
для проведения белкового электрофореза
Для начала исследователи подобрали необходимые
концентрации темозоломида и онколитического вируса, а также их комбинации на
клеточных культурах глиом человека. Специалисты выяснили, что наиболее
эффективно опухолевые клетки уничтожала комбинация, где сначала применялся
онколитический вирус, потом, через 60 часов, — темозоломид. Дальнейшие
исследования на модельных животных — мышах — показали большую эффективность
нового метода в сравнении с традиционным лечением темозоломидом. Введение
животным только темозоломида вызывает торможение роста трансплантированных
опухолей всего на 33 %, а совместное применение с онколитическим вирусом
позволило достичь уменьшения размеров опухолей до 96 % в сравнении с
контрольной группой животных, не получавших терапию. Проведя гистологический
анализ трансплантированных опухолей после проведённой терапии, учёные выяснили,
что разрушение опухолевой ткани более выражено при применении сначала
онколитического вируса, а затем — темозоломида, что согласуется с выводами, полученными
в экспериментах с культурами клеток.
Для применения в клинической практике наиболее
действенный подход — обработка вирусным препаратом места нахождения опухоли
сразу после её удаления. Через восемь-девять дней учёные рекомендуют
химиотерапию темозоломидом. Этот подход позволит воздействовать на оставшиеся
после операции опухолевые клетки и снизить при лечении дозу темозоломида, что
уменьшает токсические побочные эффекты терапии.
Исследование выполнено при поддержке гранта
Российского научного фонда № 22-64-00041.
Текст: Анастасия Толстова, Злата Шагарова.
Источник: «Наука в Сибири».