Ученые из Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН и НИИ Физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова выявили новый митохондриальный механизм действия пиоглитазона, препарата от сахарного диабета второго типа, что поможет в подборе индивидуальной терапии пациентов. Результаты работы опубликованы в журнале Pharmaceuticals.

Митохондрии производят энергию (АТФ) для нормальной жизнедеятельности клеток. С нарушением работы митохондрий связано развитие различных патологий: от ишемической болезни сердца до нейродегенеративных процессов. Одной из главных митохондриальных катастроф считается необратимое открывание неспецифической кальций-зависимой поры (permeability transition pore, мРТР).

Считается, что в нормальных условиях эта пора играет роль предохранительного клапана. Открываясь при избыточном накоплении свободных радикалов или токсичных для митохондрий ионов, мРТР позволяет быстро избавиться от опасных соединений, после чего закрывается и митохондрии продолжают работать в нормальном режиме. Однако, при большой токсической нагрузке необратимое открывание мРТР во многих митохондриях приводит к быстрой клеточной гибели. В клетке существуют природные блокаторы открывания мРТР, такие как АТФ и АДФ, но эффективных и нетоксичных фармакологических блокаторов мРТР до сих пор не найдено. Это связано с тем, что не все АТФ- и АДФ-зависимые регуляторы мРТР в настоящее время установлены. Для выявления таких регуляторов, ученые из ИТЭБ РАН и НИИ ФХБ имени А.Н. Белозерского МГУ искали вещество, которое бы подавляло защитный эффект АТФ в митохондриях при индукции мРТР, но при этом не влияло на переносчики адениновых нуклеотидов. Перспективным показался препарат пиоглитазон, который применяют для лечения сахарного диабета второго типа. Он повышает чувствительность к инсулину, приводит к снижению уровня сахара в крови, но у него есть много побочных эффектов, включая сердечную, почечную и печеночную недостаточность. Т.е. препарат улучшает, но не продлевает жизнь пациентов. Известно, что пиоглитазон действует на несколько специфических митохондриальных мишеней. В то же время, возникло предположение, что эффект препарата может быть более общим.

«По структуре он похож на разобщитель: может обратимо протонироваться. Мы проверили и оказалось, что он действительно может работать как разобщитель, но не простой, а требующий для разобщения присутствия митохондриального белка-переносчика. Эти данные показывают, что часть как терапевтических, так и побочных эффектов пиоглитазона может быть связана с его протонофорными свойствами, - рассказал автор статьи, старший научный сотрудник Лаборатории тканевой инженерии ИТЭБ РАН, кандидат биологических наук Алексей Круглов. – Из результатов работы следует, что применение пиоглитазона при ишемической болезни и/или сердечной недостаточности может серьезно усугубить ситуацию, поскольку мешает клеткам вырабатывать необходимый им АТФ и, одновременно, подавляет защитный эффект АТФ/АДФ в отношении мРТР».

В дальнейшем, ученые планируют продолжить поиск нетоксических соединений, вызывающих специфическое подавление АТФ/АДФ-зависимого ингибирования мРТР.

Источник: Kharechkina ES, Nikiforovа AB, Belosludtsev KN, Rokitskaya TI, Antonenko YN, Kruglov AG. Pioglitazone Is a Mild Carrier-Dependent Uncoupler of Oxidative Phosphorylation and a Modulator of Mitochondrial Permeability Transition. Pharmaceuticals 2021, 14(10), 1045; https://doi.org/10.3390/ph14101045

Рисунок. Вклад разобщающего и мPTP-модулирующего эффектов пиоглитазона в его лечебное и повреждающее действие на клетку и организм. мРТР - неспецифическая кальций-зависимая пора; АНТ – транспортер адениновых нуклеотидов.

На фото авторы статьи: Алексей Круглов, Екатерина Харечкина, Анна Никифорова, Константин Белослудцев.

Материал подготовила: Алсу Дюкина
Пресс-служба ИТЭБ РАН, iteb-press@yandex.ru