Ученые из ИТЭБ РАН выяснили роль полиорганного окислительного стресса в возникновении печеночной энцефалопатии
04.03.2022
Печеночная энцефалопатия —
нервно-психическое расстройство, развивающееся у больных с выраженной
дисфункцией печени. Клинические симптомы патологии варьируют от минимальных
изменений когнитивных функций до деменции и комы, которая часто заканчивается
смертью. Хотя медицинский термин «печеночная энцефалопатия» используется уже
более века и отражает взаимосвязь между поражением печени и патологией головного
мозга, патогенетические механизмы дисфункции мозга при гепатоэнцефалопатии до
конца не известны. Согласно общепринятой гипотезе, важным причинным фактором
печеночной энцефалопатии является гипераммониемия –повышенный уровень аммиака в
крови, который возникает вследствие
нарушения функции печени из-за повреждения гепатоцитов или после
портокавального шунтирования, позволяющего аммиаку беспрепятственно поступать из
крови в головной мозг, где он и нарушает его функцию.
Механизмы токсического действия аммиака
в настоящее время окончательно не выяснены. В основном, считается, что глутамат,
как основной нейромедиатор, играет ключевую роль в запуске каскада
патологических реакций, начинающихся за счет гиперактивации глутаматных НМДА-рецепторов
и приводящих в конечном итоге к патологии головного мозга, которая инициируется
окислительным стрессом. Однако недавнее открытие функциональных НМДА-рецепторов
в различных периферических тканях позволило предположить, что полиорганное повреждение
может быть неотъемлемой частью гепатоэнцефалопатии, а токсические эффекты
аммиака, опосредованные НМДА-рецепторами, могут быть более комплексными, чем это
считалось ранее.
Для определения вклада этих рецепторов в
индуцированный аммиаком окислительный стресс в периферических тканях группа
ученых Лаборатории клеточной инженерии Института теоретической и
экспериментальной биофизики РАН изучила показатели окислительного стресса, а
именно скорость образования супероксид-радикала и перекиси водорода, а также
активность основных антиокислительных ферментов в митохондриях различных
тканей. Участие НМДА-рецепторов в развитии окислительного стресса выявлялось
ингибиторным анализом с применением МК-801, неконкурентного антагониста этих рецепторов.
Полученные данные были опубликованы в февральском выпуске Journal of Clinical Medicine.
Было обнаружено, что у крыс с
экспериментально вызванной гипераммониемией увеличение концентрации аммиака в
эритроцитах и митохондриях, выделенных из печени и поджелудочной железы,
вызывает тканеспецифический окислительный стресс, который выражается по
усиленному образованию супероксидного радикала, а также по снижению активности
антиокислительных ферментов, участвующих в их детоксикации
(супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и др.). Окислительный
стресс полностью (или частично в эритроцитах) предотвращался МК-801, что
свидетельствовало о том, что НМДА-рецепторы вовлекаются в развитие этой
патологии.
В сердце, напротив, наряду с увеличением
скорости образования супероксидного радикала, происходило повышение активности
всех изучаемых ферментов-антиоксидантов, что свидетельствовало о том, что сердце
является адаптивным органом, и повышение активности ферментов в митохондриях
сердца может быть связано с компенсаторным адаптивным ответом на прооксидантный
эффект аммиака.
Особо следует подчеркнуть наибольшую восприимчивость
эритроцитов к токсическому действию аммиака, что может приводить к более
тяжелым системным осложнениям, а именно к нарушению доставки кислорода к тканям
и к развитию гипоксии.
«Мы полагаем, что тщательное изучение
связанных с аммоний-индуцированным повреждением метаболических/энергетических процессов
в эритроцитах, регулирующих сродство гемоглобина к кислороду, несомненно,
поможет выявить дополнительные факторы риска неблагоприятного прогноза,
связанные с тканевой гипоперфузией и полиорганной гипоксией у больных с
печеночной недостаточностью и особенно у пожилых пациентов, для которых
характерны возрастные нарушения обменных процессов в эритроцитах», -
прокомментировала исследование руководитель работы, главный научный сотрудник
ИТЭБ РАН, доктор биологических наук Елена Александровна Косенко.
В целом, полученные результаты
показывают, что гепатоэнцефалопатия является многофакторной по своей этиологии
и что мультиорганный окислительный стресс может быть неотъемлемой частью
патологического процесса, и, следовательно, токсические эффекты аммиака при гепатоэнцефалопатии,
усиленные НМДА-рецепторами, могут быть более генерализованными и опасными, чем это
считалось ранее.
Источник: Elena Kosenko, Lyudmila Tikhonova, Gubidat Alilova
and Carmina Montoliu. Is NMDA-Receptor-Mediated Oxidative Stress in Mitochondria
of Peripheral Tissues the Essential Factor in the Pathogenesis of Hepatic
Encephalopathy? J. Clin. Med. 2022, 11(3), 827; https://doi.org/10.3390/jcm11030827
Релиз подготовила: Людмила Тихонова