Ученые НИИ физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ в составе международной исследовательской группы выявили молекулярные механизмы долголетия млекопитающих как на межвидовом, так и на внутривидовом уровне. Это позволило им открыть новое лекарство, способное продлить жизнь мышей. Результаты исследования опубликованы в одном из самых престижных научных журналов Cell.
Продолжительность жизни сильно варьирует у разных видов млекопитающих, причем крупные животные обычно живут дольше. Впрочем, из этого правила есть исключения: голый землекоп, некоторые летучие мыши и человек живут намного дольше других млекопитающих со схожим размером тела. Продолжительность жизни внутри вида также может изменяться под влиянием различных факторов, таких как низкокалорийная диета, некоторые лекарства и генетические манипуляции. Однако внутри вида дольше живут, как правило, маленькие организмы, что подтверждается высокой продолжительностью жизни маленьких пород собак и карликовых мышей. Это свидетельствует о том, что механизмы долголетия могут различаться на межвидовом и внутривидовом уровне.
Ученые НИИ ФХБ имени А. Н. Белозерского МГУ в составе международной исследовательской группы, группы, возглавляемой профессором Гарвардской медицинской школы Вадимом Гладышевым, поставили перед собой вопрос: насколько сходны на молекулярном уровне механизмы долголетия у долгоживущих видов животных, таких как голый землекоп, и у мышей, подвергнутых различным воздействиям, продлевающим жизнь (низкокалорийной диете, лекарству рапамицину и другим)? Существуют ли универсальные пути долголетия? И как они связаны со старением?
Чтобы ответить на эти вопросы, исследователи изучили активность (экспрессию) генов у 41 вида млекопитающих с различной продолжительностью жизни. Эти данные позволили им определить молекулярные «подписи» (сигнатуры) долгоживущих животных, такие как активация генов починки ДНК и подавление экспрессии генов, регулирующих сигнальный путь инсулина. Затем ученые сравнили эти сигнатуры с молекулярными биомаркерами долгоживущих мышей, которые были подвергнуты 17 различным воздействиям, продлевающим жизнь. Результаты работы указали на наличие некоторых универсальных паттернов долголетия, однако многие механизмы оказались различными.
«Это исследование раскрыло множество механизмов долголетия, некоторые из которых могут быть вызваны простыми воздействиями, в то время как другие развились в процессе эволюции в течение миллионов лет, – пояснил первый автор работы, старший научный сотрудник Гарвардской медицинской школы и НИИ ФХБ имени А. Н. Белозерского МГУ Александр Тышковский. – Если мы действительно хотим продлить человеческую жизнь, нам следует обратить внимание на молекулярные механизмы, которые не только продлевают жизнь короткоживущим млекопитающим, таким как мыши, но и связаны с долголетием у видов с очень высокой продолжительностью жизни».
Среди универсальных молекулярных механизмов, связанных с долголетием как у долгоживущих видов, так и у мышей с увеличенной продолжительностью жизни, исследователи выявили активацию генов, контролирующих синтез белка в митохондриях, а также подавление экспрессии гена инсулиноподобного фактора роста Igf1.
Интересно, что снижение экспрессии гена Igf1 является одновременно и одним из признаков стареющих животных. Это говорит о том, что не все возрастные изменения вредны, некоторые из них, напротив, могут оказывать положительный эффект на здоровье организма.
В основном, воздействия, продлевающие жизнь у мышей, вызывали молекулярные изменения, противоположные механизмам старения. Однако некоторые биомаркеры долгоживущих видов млекопитающих, напротив, показали положительную корреляцию с сигнатурами старения. В частности, у млекопитающих-долгожителей, таких как гренландский кит, оказались активированы определенные гены врожденного иммунитета, которые обычно подавляются низкокалорийной диетой и другими воздействиями, продлевающими жизнь.
Авторы предполагают, что молекулярные сигнатуры, свойственные мышам-долгожителям, но не долгоживущим видам млекопитающих, такие как ингибирование регулятора воспаления NF-κB и каскада комплемента, отражают низкоэффективные способы продления жизни, контролирующие ответ организма на уже накопленные с возрастом повреждения. Снижение иммунных реакций действительно может быть полезным для пожилого организма с развившимся хроническим воспалением. В то же время активированный иммунный ответ в начале жизни может дать дополнительные преимущества, замедляя накопление поврежденных и раковых клеток и тем самым откладывая старение и развитие хронического воспаления.
С другой стороны, общие биомаркеры долголетия, такие как улучшенная митохондриальная функция и подавление активности IGF-1, вероятно, отражают фундаментальные механизмы, защищающие организм от накопления первичных возрастных повреждений. Для проверки этой гипотезы ученые подвергли клетки короткоживущих и долгоживущих видов окислительному стрессу, однако перед этим применили на них несколько химических соединений, улучшающих выживаемость мышиных клеток. В соответствии с гипотезой, соединение, направленное на подавление воспалительного ответа, оказалось значительно менее эффективным для клеток долгоживущих видов, чем короткоживущих. В то же время соединения, влияющие на сигнальный путь инсулина и митохондриальную функцию, обеспечили схожую выживаемость клеткам как короткоживущих, так и долгоживущих видов млекопитающих.
Наконец, ученые проверили, можно ли использовать молекулярные биомаркеры долголетия для предсказания новых воздействий, способных продлить жизнь млекопитающих. Для этого они использовали открытую базу данных CMAP для поиска химических соединений, которые влияют на экспрессию генов, связанных с долголетием.
Отобрав 6 наиболее перспективных соединений, исследователи применили их на мышах в течение 1 месяца, чтобы изучить влияние этих лекарств на активность генов в печени и почках грызунов. Одним из наиболее перспективных соединений, влияющих на молекулярные сигнатуры как долгоживущих мышей, так и долгоживущих видов, оказался ингибитор протеинкиназы mTOR KU0063794. Применив это лекарство на пожилых мышах, ученые обнаружили, что оно действительно продлевает жизнь и улучшает физическую активность животных. Таким образом, молекулярные биомаркеры долголетия могут применяться для ускорения скрининга новых воздействий, способных улучшить здоровье и увеличить продолжительность жизни мышей, а в перспективе и людей.
«Анализ данных генной экспрессии и других молекулярных маркеров может значительно облегчить поиск новых лекарств и других воздействий, способствующих долголетию, – отметил соавтор работы, заведующий отделом взаимодействия вирусов с клеткой НИИ физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ Сергей Дмитриев. – Исследования, направленные на проверку влияния препаратов на продолжительность жизни млекопитающих, требуют значительных временных и финансовых затрат. Однако благодаря методам молекулярного скрининга мы можем существенно сэкономить время и ресурсы, выявляя наиболее перспективных кандидатов для дальнейшего изучения».
Источник: МГУ имени М. В. Ломоносова.