Созданы новые мультитаргетные агенты — кандидаты в препараты против болезни Альцгеймера

Исследователи из Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (Екатеринбург) и ФИЦ проблем химической физики и медицинской химии РАН (Черноголовка) нашли условия для введения аминоалкиленового спейсера в молекулу антихолинэстеразного препарата амиридина. Это открыло для химиков-органиков возможности для получения на основе амиридина конъюгатов нового типа.

Созданные учёными конъюгаты амиридина и производных салициловой кислоты оказались эффективными мультитаргетными лекарственными кандидатами для терапии болезни Альцгеймера. Исследование опубликовано в журнале Archiv der Pharmazie.

Деменцию и её самую тяжёлую разновидность, болезнь Альцгеймера, не зря называют главной пандемией XXI века. Уже сейчас от неё страдает 52 миллиона человек во всем мире, а прогноз на 2050 год составляет огромные 150 миллионов человек. Используемые в настоящее время для лечения БА лекарственные препараты являются только симптоматическими средствами и не могут замедлить развитие собственно нейродегенеративного процесса.

Структура некоторых коньюгатов

Первоначально считалось, что первопричина заболевания — накопление бета-амилоида в нейронах, и именно на неё были направлены силы всех нейрофармакологов. Однако все препараты, построенные на этой гипотезе, провалились в клинических испытаниях, а не так давно и к самой научной статье, на которой базировалась эта гипотеза, появились серьёзные вопросы и публикация была отозвана.

Сейчас болезнь Альцгеймера считается заболеванием с многофакторной этиологией. Патогенетические факторы заболевания включают нарушение работы нейромедиаторных систем, агрегацию β-амилоидных и тау-белков, дисбаланс окислительно-восстановительных систем и нарушение регуляции гомеостаза ионов металлов в нервной системе. Поэтому одной из актуальных стратегий в медицинской химии стало создания коньюгатов: связанных химическими мостиками мультитаргетных молекул, направленных на несколько мишеней, вовлеченных в патогенез заболевания.

Среди таких конъюгатов активно рассматриваются вещества на основе ингибиторов известных холинэстераз, которые через спейсер (химический мостик) связываются с другими фармакофорами, которые должны обеспечить нейропротекторные и некоторые другие свойства получившейся молекулы.

В новой работе сотрудники Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН и ФИЦ Проблем химической физики и медицинской химии РАН сумели связать полиметиленовыми мостиками молекулу амиридина, которая служит ингибитором ацелилхолинэстераз и производные салициловой кислоты.

Синтезированные коньюгаты обладали широким спектром фармакологической активности: они оказались высокоэффективными и обратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы (ферментов, регулирующих проведение нервного импульса в холинергиеских синапсах), обладали радикал-связывающей активностью (антиоксидантное действие), связыванием катионов меди, цинка и железа, а главное — эти препараты блокировали агрегацию бета-амилоида в бляшки, как катализируемую ацетилхолинэстеразой, так и самоагрегацию.

Эксперименты показали хорошее согласование реальных свойств синтезированных соединений с результатами молекулярного докинга в холинэстеразы и β-амилоид и квантово-химическими расчётами их антиоксидантной активности. Авторы работы нашли и соединение-лидер, которое обладает самым перспективным набором свойств и при этом весьма благоприятным ADMET-профилем (важный показатель фармакологических свойств препарата: Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity — всасывание, распределение, метаболизм, выведение и токсичность).

Таким образом, на основе отечественного препарата амиридина впервые получены конъюгаты с широким спектром биологической активности и благоприятным ADMET профилем, которые могут служить основой для разработки инновационных мультитаргетных препаратов терапии болезни Альцгеймера.

Текст: Алексей Паевский. Источник: «Нейроновости».