В поиске причин развития болезни Альцгеймера: влияние температуры на структуру клеточной мембраны

С развитием современных экспериментальных методик и эффективных инструментов детектирования начался новый виток в изучении болезни Альцгеймера. На сегодняшний день это тяжелое нейродегенеративное заболевание является актуальной проблемой во всем мире. Болезнь Альцгеймера называют самой распространенной формой деменции, поражающей людей престарелого возраста. В настоящее время нет эффективных препаратов от этого заболевания. Любое лечение практически невозможно ввиду постановки диагноза на поздних стадиях, а также отсутствия однозначного понимания этиологии болезни. В связи с этим исследования фундаментальных механизмов возникновения болезни Альцгеймера приобретают большое значение.

С 2019 года ученые ОИЯИ ведут работу по изучению свойств клеточных мембран и клеточных взаимодействий, взяв за основу одну из наиболее распространенных теорий возникновения болезни Альцгеймера – бета-амилоидную. Данная теория основывается на том факте, что в мозге пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, бета-амилоидный пептид может образовывать так называемые амилоидные бляшки, состоящие из скоплений пептида, свернутого в виде фибрилл, что в конечном итоге приводит к разрушению клеточных мембран и гибели нейронов.

Группа ученых ОИЯИ, проводивших исследования.

Изначально группа была нацелена на исследование «поведения» бета-амилоидного пептида, встроенного в мембрану, в зависимости от ее жесткости. При этом использовалась низкая концентрация бета-амилоидного пептида для предотвращения формирования фибрилл. В ходе исследований, которые группа провела в 2019–2020 годах, было выяснено, что жесткостью клеточной липидной мембраны может управлять холестерин и мелатонин.

«Присутствие холестерина вызвало заметное увеличение толщины модельной мембраны: холестерин упорядочил углеводородные хвосты липидов и удлинил их, что увеличило толщину и повысило вязкость мембраны, – рассказывает заместитель директора Лаборатории нейтронной физики по научной работе, руководитель научной группы Норберт Кучерка. – Эффект влияния мелатонина, уменьшающего толщину мембраны и понижающего ее вязкость, связан с разупорядочением липидных хвостов: молекулы мелатонина локализовались в области фосфолипидных голов и привели к увеличению расстояния между ними».

В ходе опытов с холестерином и мелатонином ученые заметили, что температура оказывает влияние на структуру модельной мембраны в присутствии бета-амилоидного пептида, а именно на униламеллярные везикулы, представляющие собой сферическую оболочку, состоящую из липидного бислоя. Результаты следующего этапа исследования, основанные на данных эксперимента, проведенного уже в 2021 году, подтвердили данное наблюдение и позволили обнаружить интересный эффект: при понижении температуры и переходе липидов, из которых состоит модельная мембрана, в гелевую фазу наблюдалось «разрушение» мембраны – распад везикул на бицеллоподобные структуры (плоские дискообразные структуры из одного бислоя липидов), но только в присутствии амилоид-бета пептида. В отсутствие пептида мембрана сохраняла целостность.

Самоорганизующиеся структуры маленьких однослойных везикул и дисков после моделирования. Липидные цепи представлены серым цветом, головные группы липидов – синим, а молекулы Aβ(25-35) – красным. Молекулы воды не показаны для лучшей визуализации.

Проделанная в рамках исследования работа была высоко оценена и получила вторую премию ОИЯИ в категории научно-технических прикладных работ за 2022 год.

«Изменения физико-химических свойств клеточной мембраны в результате фазового перехода сами по себе не приводят к ее разрушению. Тем не менее, взаимодействие с дополнительными компонентами может приводить к резким структурным изменениям. В своем исследовании мы документально подтвердили, что такие изменения, вызванные присутствием бета-амилоидного пептида, происходят во время фазовых переходов. Мы использовали метод малоуглового рассеяния нейтронов на реакторе ИБР-2 ЛНФ ОИЯИ, идеально подходящий для исследования таких разупорядоченных систем, как липидные мембраны, поскольку методы, основанные на кристаллографии, в таких случаях не срабатывают. Кривые малоуглового рассеяния нейтронов продемонстрировали деструктивное влияние бета-амилоидного пептида на модельную мембранную систему. Под влиянием температуры и в присутствии пептида форма модельной системы изменяется от больших везикул до везикул малого размера и бицеллоподобных структур», – сообщил один из авторов работы, старший научный сотрудник ЛНФ ОИЯИ Александр Иваньков.

Наблюдаемый эффект фрагментации пептидом мембраны может быть ключевым моментом в понимании роли мембранно-пептидных взаимодействий при болезни Альцгеймера, отмечают ученые.

«Теперь нам нужно понять, как и почему это происходит. А когда найдем механизм в нашей простой модельной системе, будем усложнять ее, изучать различные теории, проверять их. Наши исследования, по сути, фундаментального уровня, то есть наши результаты не имеют непосредственного применения, однако у них есть потенциал, чтобы стать прикладными и применяться в фармакологии и областях, связанных со здоровьем человека», – подытожил Норберт Кучерка.

Источник: Объединенный институт ядерных исследований.