Онкологические заболевания, несомненно, являются бичом современности. По статистике ВОЗ рак занимает второю строчку рейтинга смертности в мире. В связи с этим, мировой науке брошен вызов по созданию новых и эффективных методов лечения рака. Однако, для создания прорывных методов терапии требуются новые методы исследования фундаментальных основ опухоли. Благодаря совместной работе исследователей из Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского, Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, ФНИЦ «Кристаллография и фотоника» РАН и Сеченовского университета стало возможным раскрыть один из возможных аспектов жизни опухоли, влияющий на появление метастазов, а именно влияние биомеханических свойств опухолевой ткани на прогрессирование и трансформацию раковых клеток.

На первом этапе работы была создана трёхмерная опухолевая модель с использованием классического метода тканевой инженерии — децеллюляризации. Различные ткани мыши, такие как лёгкие, печень, почки, селезёнка и яичники были подвергнуты процедуре децеллюлляризации, то есть удалению всех клеточных компонентов, с сохранением трёхмерного каркаса ткани – внеклеточного матрикса.

Следующим шагом стало определение основных биомеханических параметров матрикса, таких как жёсткость, размер пор и диаметр белковых волокон. Вначале был использован наиболее стандартный метод измерения жесткости — наноиндентирование. В этом случае жесткость отдельных волокон (локальная жесткость) измерялась на уровне взаимодействия клеток с матриксов. Второй подход, макроиндентирование, позволил оценить макромасштаб, или общую жесткость ткани. Было определено, что структура матрикса является тканеспецифичной: так, матрикс лёгких обладает наименьшей жёсткостью и наибольшим размером пор, а матрикс почек напротив, представляет из себя структуру с наибольшей жёсткостью и наименьшим размером пор. Для сравнения была использована стандартная модель на основе коллагена I типа. Оказалось, что биомеханический свойства коллагена разительно отличаются от природного матрикса как по жёсткостным характеристикам, так и по своей трёхмерной структуре.

Для определения влияния перечисленных параметров на рост и развитие опухолевых клеток, матриксы были заселены клетками разных линий рака молочной железы: MDA-MB-231 и SKBR-3. По своей природе эти линии клеток сильно различаются. MDA-MB-231 является ярким представителем трижды отрицательного рака молочной железы, низкодифференцированного и очень агрессивного. В то же время, линия SKBR-3 напротив, очень сильно походит на нормальные клетки и обладает низкой скоростью роста.

Было выяснено, что низкодифференцированные клетки линии MDA-MB-231 предпочитают расти в матриксах с низкой общей жёсткостью и большим размером пор, в то время для высокодифференцированной линии клеток SKBR-3 была обнаружена тенденция к росту в матриксах с более низкой локальной жёсткостью, при этом размер пор, по всей видимости, не играет особой роли. Таким образом, можно предположить, что в случае инвазивных клеток большой размер пор матрикса имеет решающее значение, поскольку он не препятствует миграции клеток, а для неинвазивных линий локальная жесткость является важным фактором, поскольку рост колонии предполагает распространение матрикса волокна во время роста клеток.

В этой работе впервые была доказана зависимость между биомеханическими свойствами внеклеточного матрикса и поведением опухолевых клеток, а также выдвинута гипотеза, что архитектура матрикса и биомеханика являются важными факторами в управлении метастатическим процессом наряду с химическими факторами.

Работа была частично поддержана грантом Российского научного фонда № 21-74-30016 при создании 3D-модели опухоли. Исследование биомеханики и структурных особенностей образцов в Сеченовском университете было профинансировано Министерством науки и высшего образования Российской Федерации в рамках грантового соглашения № 075-15-2021-596. Анализ поведения клеток с различными фенотипами был профинансирован Министерством науки и высшего образования Российской Федерации, проект №. FSWR-2023-0032. Результаты опубликованы в Cells.

Источник: ИБХ РАН.