В 1924 г. ученый вновь оставил Московский университет, отдав себя целиком научной и административной работе. В 1921–1930 гг. он – председатель коллегии, в 1928–1931 гг. – директор-начальник ЦАГИ. В последующие годы, возглавляя научную жизнь института, руководил созданием крупнейших аэрогидродинамических лабораторий ЦАГИ (1931–1941). Под руководством Чаплыгина ЦАГИ вырастает в центр развития отечественной механики, где наряду с развитием авиационной науки и строительством новых отечественных самолетов создаются крупные научные центры в области моторостроения, промышленной аэродинамики, гидротехники. Так, в начале 30-х гг. в ЦАГИ под руководством С.А. Чаплыгина и М.В. Келдыша проводились исследования по теории флаттера, использованные позже при конструировании скоростных самолётов. Чаплыгин также участвовал в работе по такому объекту как Днепрострой. С 1940 г. он – председатель проблемной комиссии ЦАГИ по газовой динамике. Во время Великой Отечественной войны его исследования по теории дифференциальных уравнений («Чаплыгинский метод»), работы по изучению сжимаемости воздуха, разработанные им совершенные формы ряда элементов самолётов и серии профилей крыла позволили значительно повысить боевые качества советских самолётов.
В ЦАГИ С.А. Чаплыгин создал сильную научную школу и управлял ею: из участников возглавляемого им семинара общетеоретической группы вышел цвет отечественной механики: Л.И. Седов, М.В. Келдыш, Л.Н. Сретенский, Г.И. Петров, С.А. Христианович, Н.Е. Кочин, М.А. Лаврентьев, Л.С. Лейбензон и другие.
Как действительный член АН СССР он принимал участие в решении поставленной перед Академией наук задачи приближения науки к запросам строительства социалистического государства. С.А. Чаплыгин – лауреат премии им. Жуковского (1925). Награждён двумя орденами Ленина и двумя орденами Трудового Красного Знамени. Академией наук СССР была учреждена премия имени С.А. Чаплыгина «за лучшую оригинальную работу по теоретическим исследованиям в области механики» (1942). В Москве установлен бюст Чаплыгина (1961), а на территории ЦАГИ – памятник (1959). Его имя носят улицы в Москве и Новосибирске, аэродинамическая лаборатория ЦАГИ, мемориальный музей-квартира в Москве и кратер на обратной стороне Луны.
