http://93.174.130.82/digest/showdnews.aspx?id=909e3329-5fa6-492b-a1af-4dd476c120e3&print=1© 2024 Российская академия наук
Где, когда и зачем человеческий организм синтезирует мелатонин
Регулирование сна и жирового обмена, нормализация давления, противодействие стрессу — все это и еще многое считается областью ответственности гормона мелатонина. Как его нашли, как выяснили его функции и что делать, если мелатонина не хватает,— в этом материале.
«Красота — это королева, которая правит очень недолго»,— сказал Сократ, и только сейчас, через 2000 с лишним лет, мы наконец можем ему возразить.
В далеком 1953 году Аарон Б. Лернер — дерматолог из США, который занимался поиском лекарства от витилиго, обнаружил достаточно старую статью 1917 года в одном научном журнале. Статья была о том, что измельченные эпифизы коров, помещенные в банку с головастиками, в течение 30 минут вызывают обесцвечивание их кожи. Лернер с коллегами переработал 250 тыс. эпифизов коров и выделил вещество, названное им мелатонином. Это вещество вызывало обесцвечивание кожи лягушки при нанесении на кожу. В 1958 году Лернер установил структуру мелатонина.
Вот всего в нескольких коротких предложениях история открытия, хотя на самом деле это были годы упорной и тяжелой работы. Ведь содержание мелатонина в эпифизе ничтожно. И родилась легенда, связанная с названием. В награду за научный подвиг по переработке 250 тыс. эпифизов вещество получило названием «мелатонин» (от греч. melas — черный, tosos — труд).
Хотя есть и другая, но менее романтическая версия о созвучии названия с меланином — веществом, отвечающим за цвет кожи.
Открытие Лернера оказалось более важным, чем предполагал сам ученый. Спустя еще десять лет благодаря исследованиям биохимика Джулиуса Аксельрода было установлено, что эпифиз и его гормон мелатонин имеют самое прямое отношение к регуляции биологических ритмов. С тех пор начался и продолжается до сих пор невиданный «эпифизарный бум», буквально захлестнувший современную науку.
Вторая волна началась в 1974 году. Этот год считается началом эры изучения экстрапинеального (внеэпифизарного) мелатонина, поскольку именно в этом году русскими учеными Натаном Райхлиным и Игорем Кветным был обнаружен мелатонин в слизистой червеобразного отростка человека. В дальнейшем был доказан факт экстрапинеальной выработки этого индольного гормона.
Все дело в «волшебном пузырьке»
В настоящее время известно, что мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) — 5-метокси-N-ацетилированный дериват серотонина. Основным местом синтеза мелатонина является «волшебный пузырек» — эпифиз — нейроэндокринный орган человека и млекопитающих, обнаруживаемый у всех позвоночных животных. У холоднокровных позвоночных и у птиц эпифиз выполняет уже хорошо нам известную роль «третьего глаза», снабжая организм этих животных информацией о суточной и сезонной освещенности. А у млекопитающих и человека верхний мозговой придаток, «погребенный» под разросшимися полушариями и мощным черепом, потерял непосредственные афферентные и эфферентные связи с мозгом и превратился в железу внутренней секреции.
В результате чего внимание мировой науки к эпифизу было привлечено сравнительно недавно. Лишь с открытием мелатонина этот орган заинтересовал серьезных исследователей. До этого шишковидная железа размером с горошину по вине морфологов-эволюционистов считалась практически «рудиментарным третьим глазом», к тому же утратившим связь с остальным мозгом, а потому и не привлекала внимания ученых. «Она (пинеальная железа) лишена всякого физиологического значения и представляет рудимент, пестротой своего морфологического состава уже в норме являющийся тератоидным образованием»,— писал известный патофизиолог Александр Богомолец в своем труде «Кризис эндокринологии» в 1927 году.
Между тем человечеству известен эпифиз более 2000 лет, и в прошлом, как ни странно, несмотря на свои чрезвычайно малые размеры, к нему относились весьма уважительно. Древнеиндийские философы считали эпифиз органом размышлений о перевоплощении души и телепатии, древнегреческие принимали шишковидную железу за клапан, регулирующий количество души, или структуру, необходимую для установления душевного равновесия.
Считается, что шишковидную железу впервые описал александрийский врач Герофил за 300 лет до н. э., а свое название она получила от Галена (II век н. э.), которому форма железы напомнила сосновую шишку. В XVII веке Рене Декарт приписывал эпифизу роль «седалища души» и связывал его функции со зрением, что весьма интересно в свете современных знаний. Русский врач Юровский в 1695 году представил диссертацию о шишковидной железе, где рассматривал эпифиз как рудиментарный придаток мозга. Такое представление сохранялось на протяжении XVIII-XIX веков. Только в самом конце XIX века немецкий педиатр Хюбнер описал мальчика, отличавшегося преждевременным половым созреванием, у которого при посмертном вскрытии обнаружили опухоль эпифиза. А в начале XX века невролог Марбург предположил, что эпифиз выделяет какое-то вещество, угнетающее функции гипоталамуса и, как следствие, развитие репродуктивной системы.
Он такой один — гормон мелатонин
Мелатонин является единственным в своем роде гормоном фотопериодичности и выделяется эпифизом преимущественно ночью, так как его выделение угнетается импульсами, поступающими из сетчатки глаза, реагирующей на свет. Количество выработки его невелико — около 30 мкг в сутки. Концентрация гормона, минимальная днем (1–3 пг/мл), начинает возрастать за два часа до привычного времени сна. Теперь понятно, что появление «песка в глазах» вызвано биологическими механизмами, а совсем не работой сказочного Песочного человечка, или Оле-Лукойе, который сыплет детям в глаза волшебный песок, чтобы те засыпали.
Ночью концентрация мелатонина в крови в пять-десять раз выше и достигает своего пика к двум часам ночи, затем его количество снижается к семи часам утра и до вечера остается очень низким. Секреция строго подчинена суточному ритму, и порядка 70% мелатонина синтезируется ночью.
Вот почему такое долгое время этот гормон был невидимкой! Ведь на свету обнаружить его в крови просто невозможно. Взятие крови на определение концентрации мелатонина в сыворотке должно проводиться в полной темноте у спящего пациента при красном свете и в два часа ночи.
Существует изменение синтеза мелатонина и по сезонам. Уровень мелатонина в крови у человека минимален в период с мая по июль, то есть в период максимальной продолжительности светового дня и освещенности. В эти же месяцы максимального значения достигает амплитуда между минимальным (дневным) и максимальным (ночным) уровнями мелатонина в течение суток. Видимо, именно с этим связаны сезонные изменения общей гормональной активности и эмоционального состояния человека — например, сезонные депрессии.
С возрастом выработка мелатонина уменьшается. Более того, пик ночного уровня мелатонина в сыворотке крови менее выражен в преклонном возрасте.
В первые три-шесть месяцев жизни у младенцев практически не вырабатывается свой мелатонин, этот гормон ребенок получает с молоком матери. Понятно, что не в одной даже очень адаптированной детской молочной смеси мелатонин не присутствует, а на гармоничный и быстрый рост в первый год жизни ребенка он сильно оказывает влияние. Поэтому так важно, чтобы и ребенок, и мама спали в темноте, ведь от этого зависит, попадет ли в детский организм нужное количество мелатонина и начнет ли вовремя функционировать пинеальная железа. У человека эпифиз достигает максимального развития к шести-семи годам жизни, и максимальная общая секреция мелатонина наблюдается как раз в том же возрасте, после чего, несмотря на продолжающееся функционирование, начинается возрастная инволюция эпифиза. К периоду полового созревания размеры эпифиза обычно уменьшаются и концентрация мелатонина в несколько раз снижается.
Для каждого человека «мелатониновая кривая» достаточно индивидуальна и имеет отличия у разных людей. Причем значимое уменьшение выработки мелатонина у большинства начинается после 40 лет. С возрастом в тканях эпифиза увеличивается отложение фосфатных и карбонатных солей в виде слоистых шариков, так называемый «мозговой песок». В результате эпифиз становится действительно похожим на еловую шишку, от которой он и получил свое название — пинеальная железа. В то время у долгожителей отмечен достаточно высокий уровень этого мелатонина в крови.
Другим источником мелатонина являются клетки APUD-системы. Вырабатываемый ими мелатонин действует непосредственно в месте образования. Является ли этот путь синтеза гормона фотозависимым или нет, все еще требует уточнения. Выработка экстрапинеального мелатонина происходит в сетчатке глаза, слизистой оболочке и подслизистом слое ЖКТ, мозжечке, легких, печени, почках, надпочечниках, тимусе, щитовидной и поджелудочной железах, желчном пузыре, внутреннем ухе, яичниках, каротидном теле, плаценте, эндометрии, а также гардериановой железе, редуцированной у человека и многих млекопитающих. Кроме того, мелатонин обнаружен в эозинофилах, тромбоцитах, клетках-киллерах, гистиоцитах и в клетках эндотелия. Что интересно, это вещество обнаружено даже у одноклеточных организмов и растений.
Синтез мелатонина эпифизом регулируется фотонами света и усиливается в темное время суток. Из триптофана под действием фермента образуется 5-гидрокситриптофан, из которого при помощи другого фермента образуется серотонин. Если в этот момент свет включен, то синтез останавливается на этом этапе. И организм получает серотонин. А происходит это так: при воздействии света на сетчатку глаза электрический импульс посылается в супрахиазматическое ядро головного мозга, далее посредством норадренергических связей происходит угнетение синтеза на этом этапе, а также и угнетение секреции мелатонина шишковидной железой. Если же данная реакция происходит в темноте, то в последующем происходит N-ацетилирование серотонина, затем О-метилирование, в результате чего и образуется мелатонин. Таким образом, волшебной палочкой при таком превращении является свет. Из триптофана (незаменимая аминокислота) как по велению волшебной палочки — света — может образовываться либо гормон темноты — мелатонин, либо гормон дня — серотонин.
Уровень гормона в крови зависит не только от возраста, но и от полноценности сна, температуры среды, воздействия электромагнитных полей, смены фаз менструального цикла, пола (у женщин уровень мелатонина в среднем на 25% выше, чем у мужчин).
Большая часть мелатонина плазмы (около 70%) связана с фракцией альбуминов. Период его полужизни в организме человека составляет 30–50 минут. Мелатонин биотрансформируется в печени (около 90%) системой ферментов, связанных с белком Р-450, а затем выводится из организма. Выделение гормона происходит через почки. При этом в моче найдены лишь следы неизмененного мелатонина. Гидроксилированные метаболиты мелатонина выделяются с мочой преимущественно в виде сульфатов, а в меньшей степени — в виде глюкуронидов. Выведение почками основного метаболита мелатонина 6-СОМТ соответствует концентрации мелатонина в сыворотке крови, по уровню экскреции которого с мочой можно косвенно судить об общем синтезе мелатонина в организме человека.
Молекула мелатонина небольших размеров высоколипофильна, преодолевает все тканевые барьеры, свободно проходит через клеточные мембраны. Мелатонин может воздействовать на внутриклеточные процессы, минуя систему рецепторов и сигнальных молекул, взаимодействуя с ядерными (ретиноидными) и мембранными рецепторами.
Впервые рецепторы к мелатонину были обнаружены в головном мозге и хвостатой артерии крыс. К настоящему времени у млекопитающих выделены и клонированы два вида рецепторов — MEL-1 и MEL-2. Рецепторы MEL-1 расположены в эндотелии сосудов, сердце, головном мозге, почках, сетчатке и периферических тканях и делятся на MEL-1A (в передней доли гипофиза, супрахиазматических ядрах гипоталамуса и в периферических органах), MEL-1B (в мозге, сетчатке, легких) и MEL-1C (их роль пока еще не ясна). Рецепторы MEL-2 изучены меньше и обнаружены на периферии. Число рецепторов зависит от возраста, физиологического состояния организма и циркадианного ритма мелатонина, а их чувствительность — от времени суток. С возрастом количество рецепторов уменьшается. Наибольшее количество рецепторов в головном мозге обнаружено в передней части гипофиза и супрахиазматических ядрах.
Управляй мечтой
Зачем нужен мелатонин? Ответ такой: чтобы управлять мечтой! Мечтой оставаться как можно дольше активной, красивой и молодой.
У мелатонина обнаружено столько полезных и нужных свойств, что наш организм не только не в состоянии от него отказаться, но и нуждается в нем ежедневно. Мелатонин устраняет бессонницу, сохраняет естественную структуру сна; адаптирует организм к перемене климатогеографических зон и быстрой смене часовых поясов; замедляет старение репродуктивной системы; нормализует циркадианные и циркануальные ритмы организма; оптимизирует когнитивную деятельность мозга и препятствует ее нарушениям, улучшает процессы восприятия; ослабляет тревожное поведение и чувство страха, оказывает антидепрессивный и антистрессовый эффект; оказывает стимулирующее влияние на жироуглеводный обмен; снижает энергетические затраты миокарда, ингибирует агрегацию тромбоцитов, нормализует кровяное давление; нормализует моторику, ритм и секреторную активность желудка; обладает иммуномодулирующим и антиоксидантным действием; замедляет процессы старения; регулирует работу эндокринной системы (щитовидная, поджелудочная, половые железы). Возможно, это еще не полный перечень «волшебных» свойств мелатонина, ученые все еще продолжают изучать «невидимку».
Изменим жизнь к лучшему
Если эпифиз называют «дирижером оркестра» эндокринной системы и биологическими часами организма, а мелатонин — «маятником биологических часов», то есть о чем задуматься.
Доподлинно известно, что проживание на Севере, сменная работа, Jet lag (трансмеридианные перелеты), постоянное освещение (свет ночью, или так называемое световое загрязнение), бессонница и социальный Jet lag (разница в ритме сон—бодрствование в течение недели) — это как раз те причины, которые приводят к нехватке мелатонина.
Чтобы как-то исправить дело, появился искусственный мелатонин — химический аналог естественного мелатонина, синтезируемый из аминокислот растительного происхождения. Почему искусственный мелатонин — растительный? Все просто: не надо издеваться над хомячками, морскими свинками или коровами, добывая из их эпифиза нужный гормон. Не надо тратить финансы на тщательную очистку биогенного препарата (от аллергенов, вирусов и белков-пирогенов). А известные теперь всем прионы? От них вообще избавиться невозможно. Поэтому полурастительный мелатонин гораздо более безопасный и дешевый.
Экзогенный мелатонин достаточно подробно исследован в качестве фармакологического агента. Это малотоксичное соединение с LD50 для лабораторных животных выше 800 мг/кг. У людей введение мелатонина в течение одного месяца до 6 г ежедневно не вызывало побочных эффектов. Прием физиологических доз препарата вызывает мягкий снотворный эффект, не изменяя структуры сна. Парентерально введенный гормон легко проникает через ГЭБ, быстро накапливается в ликворе и мозговой ткани. Максимальный уровень мелатонина обнаружен у крыс спустя один час в нужных отделах мозга. Появились препараты мелатонина впервые в США в 1993 году. И на сегодняшний день в разных странах выступают то как лекарственные препараты, то как биологическая пищевая добавка.
Разные лекарственные формы мелатонина продаются по всему миру, включая формы немедленного и замедленного высвобождения. Дозировки мелатонина тоже различны — от 0,3 мг до 5 мг. Самая распространенная дозировка — 3 мг. Но в настоящее время она считается достаточно большой, поскольку в несколько раз превышает физиологические нормы. Поэтому обычному человеку подходит 1/4 или 1/2 такой таблетки.
Самая часто употребляемая лекарственная форма мелатонина — это таблетки. Но в настоящее время кроме обычного мелатонина в таблетках с разной дозировкой выпускаются комбинированные препараты. Мелатонин может комбинироваться с витамином В6 (пиридоксин). Как известно, это единственный витамин, который способен проникать через гематоэнцефалический барьер, и он способствует переводу глютаминовой кислоты в ГАМК (а это тормозной медиатор в ЦНС). Также существуют комбинации с цинком и селеном. Производится масса спортивного питания с мелатонином. Кроме таблитированного существует мелатонин в капсулах, в микстурах, в виде назального спрея. Появились косметические средства по уходу за кожей с мелатонином (лосьоны, кремы, гели), которые оказывают антиоксидантное, увлажняющее и регенерирующее действие. При применении отмечается сокращение неглубоких морщин, восстановление эластичности и тонуса кожи. Регулярное применение, как показали исследования, предотвращает преждевременное старение эпидермиса. Отмечено также фотопротективное действие мелатонина при наружном применении (поглощает 27,17% лучей УФ-В и 12,29% лучей УФ-А). Возможно его использование и в комплексных косметологических программах, таких как контурная пластика, мезотерапия, инъекции ботулотоксина — для пролонгирования действия основной процедуры; в пред- и постпилинговом уходе. В эстетической хирургии и перманентном макияже мелатонин способствует быстрому восстановлению, препятствует развитию вторичной инфекции, повышает местный иммунитет.
На фармацевтическом рынке появился препарат мелатонина пролонгированного действия с продолжительностью восемь часов. Такое лекарство показано только людям старше 55 лет, и это понятно: поскольку все гормоны работают по принципу обратной отрицательной связи, то такое длительное нахождение экзогенного мелатонина в организме показано только тогда, когда имеет место возрастное снижение уровня этого гормона.
В настоящее время активно стали разрабатываться лекарственные препараты, влияющие на мелатониновые рецепторы, являющиеся аналогами мелатонина, но отличающиеся от него по химической структуре и чувствительностью к MT1 и MT2-рецепторам. Например, созданный и уже вошедший в практику препарат агомелатин является антидепрессантом. Агомелатин является уникальным препаратом, поскольку действует как селективный агонист MT1 и MT2-рецепторов и антагонист серотониновых (5-HT2B и 5-HT2C) рецепторов. В России данный препарат зарегистрирован. Еще два препарата — рамелтеон и тазимелтеон — позиционируются как новые препараты для лечения бессонницы и являются селективными агонистами мелатониновых рецепторов (МТ1 и МТ2). Тазимелтеон одобрен в США Food и Drug Administration для применения у полностью слепых пациентов с синдромом нарушения суточного цикла сна.
Подлинные секреты красоты
Как же определить, существует ли недостаток мелатонина в организме и необходим ли его дополнительный прием? Самый надежный способ — это измерить его содержание. Разработанные в настоящее время весьма чувствительные (от 0,5 пг/мл) методы определения этого гормона не только в плазме крови, но и в моче и слюне, делают его использование вполне возможным и обоснованным. Дозы, время и курс приема решаются в каждом случае индивидуально с обязательным учетом формы кривой мелатонина. Существуют уже специально разработанные схемы применения этого препарата в зависимости от вида заболевания, пола и возраста.
Если сон становится более поверхностным и беспокойным, если неправильный образ жизни нарушает цикл сон—бодрствование, если возникают проблемы со сном, вероятная причина — низкий уровень секреции мелатонина. В этом случае возможны два пути решения проблемы: сон в абсолютной темноте для полноценной выработки собственного мелатонина или прием экзогенного мелатонина при возрастном снижении выработки этого гормона. Соблюдение режима дня, достаточная световая экспозиция в дневные часы, время отхода ко сну до полуночи, продолжительный сон (семь-восемь часов) в полной темноте (плотные шторы на окнах; выключенные телевизор, компьютер, ночник; использование повязки на глаза для сна), потребление продуктов, богатых триптофаном (бананы, индейка, курица, сыр, орехи, семечки),— вот достаточно простые правила, которые позволяют сохранить секрецию мелатонина на должном физиологическом уровне.
По возможности желательно отказаться от ночного приема лекарств, снижающих уровень мелатонина (нестероидные противовоспалительные средства, b-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы симпатической нервной системы, транквилизаторы), также снижают уровень мелатонина кофеин, никотин и алкоголь. Принимать в весенне-летний период витаминно-минеральные комплексы с витаминами В3 и В6, кальцием и магнием, которые повышают выработку мелатонина.
Тем же, кому все перечисленные меры не помогли, врачи рекомендуют препараты мелатонина, особенно в сезон белых ночей, при сменной работе или изменении часовых поясов. Несомненно, необходимы дальнейшие расширенные клинические испытания применения мелатонина или других препаратов, стимулирующих мелатониновые рецепторы или выработку эндогенного мелатонина, для расширения показаний, выработки оптимальных схем лечения в зависимости от причины, вызвавшей недостаток этого гормона.