Четыре шанса взломать старение

Биологический процесс, лежащий в основе старения, может быть существенно замедлен, — в этом убеждены и биологи, и физики. В научных работах находится все больше подтверждений существованию в организме человека «реперных точек», воздействуя на которые можно отсрочить наступление полного распада всех его функциональных систем, то есть наступление смерти. Несмотря на то что в поисках таких мишеней наука не раз шла по ложному пути (вспомним авансы, выдаваемые нобелевскому открытию предполагаемой взаимосвязи длины концевых участков хромосом — теломеров — с продолжительностью жизни), останавливаться ученые не собираются.

Благодаря достижениям молекулярной биологии, иммунологии, биоинформатики и генетики, а также большим инвестициям фармкомпаний и многих звездных миллиардеров, включая Билла Гейтса и имеющего российские корни Юрия Мильнера, попытки создания «эликсира молодости» выходят на стадии клинических испытаний. Стремительный рост доли пожилых людей в населении развитых стран гарантирует быстрорастущий спрос на такие продукты, если, конечно, они дойдут до рынка. Пока же попробуем систематизировать научные подходы к теме старения, чтобы понять, что биотехнология и медицина могут противопоставить этому естественному, но нежелательному процессу и как скоро это произойдет.

Теория больших данных

Большой интерес вызывает новый физико-математический подход, в основе которого лежит анализ больших данных. Он определяет старение как сумму потерь биологической информации всеми функциональными единицами организма с течением времени. Признанным лидером в этой области исследований стала группа ученых из России, Сингапура и США под руководством заведующего лабораторией моделирования биологических систем МФТИ, сооснователя биотехкомпании Gero Петра Федичева. В 2021 году в журнале Nature она впервые представила расчеты видового предела жизни Homo sapiens, из которых стало понятно, что при нахождении определенных условий продолжительность жизни человека может вырасти на несколько десятков лет.

«Мы взяли данные анализов крови у граждан, кто сдал кровь не менее десяти раз за двадцать лет, а также собрали данные об их физической активности с носимых устройств — браслетов и телефонов. Мы проанализировали “траектории старения” длиной несколько лет в этих данных и определили скорость восстановления состояния организма как функцию времени. Мы выяснили, что скорость восстановления снижается линейно с возрастом и станет нулевой (то есть время восстановления станет бесконечным) в 120‒150 лет. Мы предсказываем, что это точка потери устойчивости и такое состояние несовместимо с жизнью, то есть определяет максимально возможную продолжительность жизни», — прокомментировал Петр Федичев.

В новом исследовании этой же группы, результаты которого на днях появились на сайте препринтов bioRxiv, выдвинуто предположение, что старение человека несет в себе значительную энтропийную составляющую (подсистемы организма выходят из строя хаотично и непредсказуемо), в связи с чем, по мнению авторов, все наши попытки вернуть себе «молодые настройки» будут иметь ограниченный и временный эффект в рамках отведенного жизненного лимита. Согласно этой гипотезе, омолодить можно будет отдельную подсистему организма, но не весь организм.

«Любые усилия уменьшить доминирующую сигнатуру старения будут противоречить тенденции сложных систем увеличивать свою энтропию. Любая рабочая стратегия по остановке процесса старения потребует огромного количества своевременных точечных вмешательств, что будет сложно осуществить технологически», — говорится в статье.

Оптимизм при этом внушают попытки воздействовать на фундаментальные аспекты старения, по сути «биохакинг». По словам Петра Федичева, накапливаются доказательства того, что экспериментальные средства, нацеленные на один из аспектов старения, часто оказывают влияние и на многие другие.

В настоящее время с помощью Big Data ученые пытаются определить «шумы» в человеческом организме, которые не позволяют его подсистемам эффективно восстанавливаться. Предполагается, что эти помехи могут быть нивелированы за счет стимуляции систем исправления повреждений либо за счет подавления источников «шума». Один из широко обсуждаемых способов достижения этой цели — некоторое снижение температуры тела, что, как показали в экспериментах на нематодах и культуре клеток человека ученые из Центра передового опыта в области исследования старения CECAD Кельнского университета, способствует выведению из организма вредных скоплений белка, ассоциированного с нейродегенеративными заболеваниями. Кстати, согласно более ранним исследованиям, со времен промышленной революции XVIII‒XIX веков температура человеческого тела неуклонно снижалась на 0,03 градуса за десятилетие. По одной из гипотез это могло внести вклад в увеличение продолжительности жизни за последние полтора века.

Появится ли техническая возможность избавить человеческий организм от «шумов», при этом не навредив ему, — на этот вопрос пока нет ответа. Сейчас можно говорить лишь о том, что мы приближаемся к механистическому пониманию старения человека с помощью больших данных. Это предвещает большой прорыв в геронтологии, так как в науке (по крайней мере, в инженерной) работает правило: если что-то может быть измерено, то это может быть изменено.

Голый землекоп живет значительно дольше других грызунов и не стареет

Это будут не таблетки от старости — в такой ипостаси сейчас их невозможно тестировать в клинических исследованиях, так как старость не признается болезнью, — а препараты, направленные на лечение возрастных заболеваний

Теория «зомби-клеток»

Биологи сосредоточены на попытках повлиять на системное хроническое воспаление, которое во многих авторитетных теориях признано основной причиной развития группы старческих патологий — от болезней сердца и сахарного диабета 2-го типа до депрессии, деменции и онкогематологии. Это хроническое, не связанное с наличием инфекционного агента, обусловленное эндогенными сигналами слабовыраженное воспаление. В многолетних исследованиях показано, что старение многих организмов, включая человека, сопровождается повышением уровня воспалительных маркеров в крови, клетках и тканях.

«Вы начинаете производить все больше мусора, все больше поврежденных клеток и сигналов о повреждениях. Эти сигналы активируют иммунную систему, стимулируется воспалительный процесс, который и порождает основные заболевания, связанные со старением», — поясняет главный автор «теории воспалений», профессор иммунологии Университета Болоньи и Научно-исследовательского клинического института неврологических наук IRCCS в Болонье (Италия) Клаудио Франчески (см. статью «Как замедлить старение», «Эксперт» № 37 за 2021 год).

На роль возбудителя системного хронического воспаления рассматриваются несколько кандидатов. Наибольшую поддержку в разных теориях получают сенесцентные клетки (СК). Это клетки, которые завершили свою программу деления, но по какой-то причине оказались устойчивыми к апоптозу (то есть избежали клеточной гибели) и стали «биологическим мусором» в организме. Исследования на лабораторных животных показали, что они накапливаются в различных органах и тканях экспоненциально с возрастом. В экспериментах Джеймса Киркланда и Яна ван Дурсена из клиники Мейо (США) удаление таких клеток у мышей привело к частичному омоложению особей. Многие ученые сейчас сосредоточены на том, чтобы найти стопроцентный способ распознавать СК в живых организмах. Чаще всего для диагностики сенесцентности используют окраску на ассоциированный с клеточным старением фермент — бета-галактозидазу, но этот метод может давать ложные результаты. Эти структуры также распознавали по определенному маркеру — белку р16, но позднее выяснилось, что не все клетки, на мембране которых экспрессируется этот белок, сенесцентны. Большую их часть составляют совсем другие структуры иммунной системы — макрофаги, ответственные за удаление СК из организма. Это означает, что по мере старения происходит не только накопление СК, но и нарушение работы иммунной системы, способной в молодом возрасте самостоятельно вычищать «мусор», предотвращая развитие воспаления.

Поиск биомаркеров сенесцентных клеток продолжается. Израильские ученые предлагают рассматривать в их качестве белки HMGB1 — в отличие от других клеток в СК они находятся не в ядре, а перемещаются в межклеточное пространство, и белки yH2AX, которые свидетельствуют о повреждении ДНК и начинающемся клеточном старении. Прорабатывается также вариант измерения активности генов, ответственных за блокировку гибели клеток. Ученые Института цитологии РАН обнаружили ионный маркер стареющих клеток — уменьшение внутри клетки катионов калия.

Несмотря на то что в сенесцентной теории пока не все гладко, первые коммерческие сенолитики готовятся к выходу на рынок. Это будут не таблетки от старости — в такой ипостаси сейчас их невозможно тестировать в клинических исследованиях, так как старость не признается болезнью, — а препараты, направленные на лечение определенных возрастных заболеваний. Первопроходцем на этом пути стремится стать американская компания Unity Biotechnology, в которую инвестируют Джефф Безос и Питер Пиль. В 2019 году она была близка к провалу: ее первый многообещающий экспериментальный сенолитик для лечения остеоартрита коленного сустава не смог превзойти плацебо в терапевтическом эффекте в первой фазе клинических испытаний. После неудачи акции компании, имевшей капитализацию 700 млн долларов, рухнули на 60%, треть ее сотрудников были уволены, а единственный на тот момент в мире сенолитический агент, дошедший до стадии клинических испытаний, был сдан в архив.

Это фиаско сильно пошатнуло гипотезу «антиэйджинга» с помощью очистки организма от стареющих клеток, но в итоге было списано на ошибки разработчиков препарата, якобы неправильно выбравших мишень — белок, регулирующий работу антионкогена р53. Инвесторы стали вкладывать меньше средств в это направление, а некоторые и вовсе ушли из отрасли, но большинство компаний, работающих над созданием сенолитиков, продолжили свои проекты. В марте 2023 года Unity Biotechnology опубликовала новость об успешном завершении начальной фазы второй стадии клинических испытаний препарата против возрастных изменений сетчатки глаза. «Биология сенолитической теории по-прежнему очень сильна», — уверен новый генеральный директор Unity Анирван Гош.

В стадии разработки также сенолитики от британской компании Senisca, голландской Numeric Biotech, стартапа из Кремниевой долины Rubedo Life Sciences и еще примерно полутора десятка компаний по всему миру.

«Большая часть испытаний закончится неудачей. Неизбежно также, что уже очень скоро, скажем через пять лет, среди них будут и настоящие успехи, — предполагает Петр Федичев. — Это значит, что появятся первые зарегистрированные лекарства, которые сначала будут попадать только к самым больным пациентам. Скорее всего, это будут пережившие химиотерапию, выздоравливающие после хирургических вмешательств или просто очень пожилые люди. Новые лекарства будут в первую очередь новыми, а значит, поначалу будет трудно соотнести все риски и пользу. Примерно через десять лет первые средства от старения начнут выписываться пациентам среднего возраста по-настоящему широко и смогут добавить еще десять или, может, даже пятнадцать лет жизни человеку сначала в развитых странах, а потом и везде».

Сенесцентные клетки (окрашены) постарели, но по каким-то причинам не умерли

Теория внеклеточного матрикса

Еще один относительно новый перспективный путь к созданию лекарства от старости — омоложение внеклеточного матрикса (ВКМ), из которого на 80% состоят наши ткани. Основная роль этой внеклеточной структуры в том, что она обеспечивает механическую поддержку тканей, определяя их физиологические функции. ВКМ состоит из нескольких белков: коллагена, который составляет основу соединительной ткани организма (сухожилия, кости, дерма, хрящи); эластина, который обеспечивает свойства тканей растягиваться и сжиматься; и аггрекана, помогающего клеткам и тканям противодействовать механическим нагрузкам. В состав матрикса также входят гиалуроновая кислота, которая участвует в регенерации тканей и отвечает за вязкость соединительной ткани, и вода.

При старении происходит изменение структур ВКМ: коллагеновые волокна как бы «сшиваются», при этом клетки перестают получать достаточное питание для роста и деления, и связь между ними ухудшается. Когда организм перестает расти, концентрация сшивок увеличивается, и матрикс становится все более жестким. Сшивки делают неэластичными сердце, сосуды, капилляры почек и сетчатку глаз, в итоге отвердение тканей достигает угрожающих размеров, которое невозможно поправить остановкой клеточного старения.

Известно, что процесс образования белковых сшивок в матриксе зависит от нескольких факторов, в том числе от гликирования — взаимодействия белков и сахара с образованием последующих продуктов окисления, которые не выводятся из организма, нарушают обменные процессы и вызывают системное хроническое воспаление. Именно поэтому многие сторонники гипотезы решающей роли ВКМ в старении рекомендуют снижать гликемическую нагрузку в рационе. Ученые из Университета Мюнстера (Германия), например, рассчитали, что доля гликированного коллагена в коже к 80 годам составляет 30‒50%, и предположили, что снизить скорость накопления в организме конечных продуктов гликирования поможет низкокалорийная диета.

«Компоненты ВКМ можно рассматривать в роли как маркеров, которые отражают состояние матрикса, так и потенциальных мишеней для диагностики и лечения болезней… Вероятно, что возраст-ассоциированные тканеспецифичные изменения внеклеточного матрикса вносят существенный вклад в паттерн старения различных органов и тканей в организме», — предполагает заведующий лабораторией эпигенетики и генетики старения Института изучения старения РНИМУ им. Н. И. Пирогова Алексей Москалев.

На рынке пока нет специализированных препаратов для регенерации внеклеточного матрикса. Единственное одобренное средство в качестве ингибитора фермента металлопротеиназы, который разрушает ВКМ, — широко применяемый в клинике антибиотик доксициклин. Его используют для лечения периодонтита в значительно меньших дозах, чем для антимикробной активности. В перспективе матриксные металлопротеиназы рассматриваются как потенциальные мишени для терапии многих возрастных заболеваний, в том числе рака.

Митохондрии могут иметь отношение к программе старения

Через десять лет первые средства от старения начнут выписывать пациентам среднего возраста, и они смогут добавить еще десять или, может, даже пятнадцать лет жизни человеку — сначала в развитых странах, а потом и везде

Теория окислительного стресса

Большой пласт исследований посвящен поискам способов противодействия окислительному стрессу — процессу, происходящему в организме из-за избытка свободных радикалов и их наиболее опасных соединений — активных форм кислорода (АФК) — и недостатка противодействующих им антиоксидантов. Свободные радикалы постоянно синтезируются митохондриями клеток в результате биологических реакций, но, если их становится слишком много, они начинают повреждать клетки, провоцируя их преждевременную гибель. Эта гипотеза родилась еще в 60-х годах прошлого века, у ее истоков стояли нобелевский лауреат по химии 1978 года Питер Деннис Митчелл и советский ученый, профессор МГУ Владимир Скулачев, которому удалось описать механизм производства митохондриями активных форм кислорода.

На 1980-е годы пришелся бум антиоксидантов: сторонники свободорадикальной теории призывали употреблять их в огромных количествах и верили, что люди в таком случае не будут стареть. Но вскоре наступило охлаждение. Стало понятно, что большинство антиоксидантов не проникает внутрь клетки, тогда как провоцируемые свободными радикалами окислительные процессы происходят именно там.

В 1990-е годы британский биохимик Майкл Мерфи попытался создать митохондриально направленный антиоксидант, однако сделать из него лекарство от старения ему не удалось. Эффективность этого препарата оказалась недостаточной, а увеличение дозы приводило к обратному эффекту: митохондрии начинали производить еще больше свободных радикалов. Перспективность всего метода оказалась под сомнением.

В 2003 году группе Скулачева удалось разработать антиоксидант с принципиально иным составом, который успешно проявил себя в экспериментах. На его основе были созданы глазные капли для лечения возрастной катаракты и синдрома сухого глаза и линейка косметических средств. Известно, что в разработке фармкомпании «Митотех», которую возглавляет сын и последователь Владимира Скулачева Максим Скулачев, — универсальное лекарство против старения, направленное на определенный тип свободных радикалов в митохондриях. Несмотря на сложность с воплощением теоретических замыслов, многие ученые по-прежнему убеждены в наличие взаимосвязи окислительного стресса со старением и продолжают доказывать это в экспериментах.

Всего в геронтологии насчитывается более сотни теорий, включая экзотические, например пересадку головы для обретения бессмертия. Большинство из них смещают фокус с продления жизни как таковой на продление здоровой молодости до 80‒90 лет. То, что предыдущие попытки найти рецепты против старения не увенчались успехом, не отменяет поставленной цели. Современные инструментальные методы позволяют увидеть многие процессы, происходящие внутри живой клетки, искусственный интеллект способен сопоставлять миллиарды комбинаций молекул и обрабатывать огромные массивы медицинских данных, так что смысл искать есть, «заветный плод» где-то совсем близко. Ну а пока эффективные геропротекторы не появились на рынке, ученые не устают напоминать о «бабушкиных советах»: правильно питаться, хорошо спать, заниматься физкультурой и не нервничать.