Александр
Габибов — о Научной премии «Сбера» и сути своих научных работ
Научная премия «Сбера» в номинации «Науки о живом»
досталась академику Александру Габибову, директору Государственного научного
центра Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина и
Ю. А. Овчинникова РАН «за открытие каталитической функции иммуноглобулинов
в природе и создание методами комбинаторной химии и биологии искусственных
биокатализаторов для терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний». В чем
суть этих работ, мы спросили самого лауреата.
— Александр
Габибович, как вы к этой награде относитесь?
— Конечно, мне это очень приятно и почетно. Узнал я об
этом от нобелевского лауреата Константина Новоселова, который позвонил меня
поздравить. Очень приятная была беседа. Вслед за этим мне было предоставлено
право участвовать в научной сессии «Сбера» на площадке Конгресса молодых ученых
в «Сириусе». Модератором заседания стал вице-президент Сбербанка Альберт
Ефимов. На мой взгляд, разговор получился живой, интересный.
Эта премия отличается тем, что дается, как и известная
всем Нобелевская, за совершенно конкретные открытия или достижения, которые
можно сформулировать в одной фразе. Я получил премию за открытие природной
каталитической активности антител и использование этого принципа в различных
аспектах биомедицины. Премию в наше тяжелое время особенно приятно получить,
узнать о том, что мои работы признаны. Надо сказать, пик этих работ приходится
на конец прошлого века, но развитие получилось уже в этом веке.
—
Расскажите, что это были за работы, как вы к этому пришли?
— Я по образованию физхимик, учебу начал на кафедре
химической кинетики, которой заведовал нобелевский лауреат Николай Семенов.
Потом эта кафедра разделилась на классическую кинетику и химическую
энзимологию, которую возглавил Илья Васильевич Березин. Я поступил на эту кафедру.
Энзимология — механизмы действия ферментов — это моя основная профессия.
После дипломной работы я пришел работать в Институт
молекулярной биологии, который сейчас носит имя Владимира Александровича
Энгельгардта. Работал с крупнейшими классиками нашей науки — академиком
Браунштейном, знал Энгельгардта лично, он дал мне «младшего научного
сотрудника», минуя аспиранта, потому что у меня к моменту аттестации появилась
хорошая статья в престижном иностранном журнале.
Это была очень интересная жизнь. Институт был
выдающийся, абсолютно соответствовал самым высоким американским и европейским
стандартам. Я работал с Евгением Сергеевичем Севериным по ферментам
протеинкиназам, обладающим фосфорилирующей активностью, интересовался разными
аспектами биокатализа. В журнале Journal of the American Chemical Society я
искал работу, посвященную структурным аспектам мутантных форм трансаминазы —
фермента, открытого академиком Браунштейном, и натолкнулся на статью Ричарда
Лернера из Scripps Research Institute, США, по каталитическим антителам.
Направление только зарождалось. Это был научный прорыв — антитела всегда
рассматривались как основные агенты, связывающие разные молекулы, антигены,
таким образом позволяющие бороться с инфекцией.
— Что это
значит?
— Это значит, что антитела могут при ряде условий
работать так же, как ферменты. Это предположение выдвинул Лайнус Полинг еще в
1947 году в своей лекции, где он предположил, что антитела, полученные на
аналоги переходного состояния, могут быть катализаторами. Потом Билл Дженкс,
которого я знал лично, развил эту концепцию. Но экспериментально все это
получило подтверждение лишь в конце 1980-х, когда уже были открыты
моноклональные антитела, найдены пути их получения, и Ричард Лернер, тогда
президент Scripps Research Institute, получил первые антитела с каталитической
функцией.
А мне и моему аспиранту Александру Михайловичу Шустеру
(сегодня он президент «Генериума») удалось доказать, что эти функции существуют
и в природе. У больных системной красной волчанкой, где аутоантигеном является
как раз ДНК, мы показали, что антитела обладают этой «ДНК-разрезающей
функцией». Была наша статья в Scienсe. Она тяжело проходила: начинали мы еще в
СССР, закончили после развала страны в 1992-м. Дженкс потом представил
продолжение этой работы в Proceedings of the National Academy of Sciences, и я
очень хорошо помню его слова: «У русских нет денег, давайте заплатим за них».
— Не было
обидно?
— Нет, было приятно, что к нам такое отношение. А наша
наука в те годы действительно находилась в бедственном положении. В 1994-м
вышла вторая статья, и эта область начала развиваться в моей лаборатории. Тогда
была реальная возможность уехать, а я, конечно, был «заточен» на научные
исследования.
— Почему же
остались?
— У меня всегда было много друзей в Америке и Европе,
но я очень люблю свою страну. Мои родственники не уехали во время революции,
хотя могли. И я решил остаться тоже. Но всегда жестко стоял вопрос: как я
дальше смогу продолжать исследования, как буду жить и работать?
В тяжелые 1990-е годы, к сожалению, финансирование
российской науки шло из зарубежных фондов. Не был исключением и я. Но затем
обстановка изменилась в лучшую сторону. Я получил несколько международных
грантов, в частности, европейский грант «Коперникус», и до начала
отечественного финансирования смог поддержать работу лаборатории.
— Что это
был за грант?
— Чисто гражданский, совместный с немецкими и
французскими коллегами. Мы исследовали каталитические антитела при вирусных
инфекциях, антитела к фосфорорганическим соединениям, которые являются
пестицидами. Моя концепция отличалась от той, что выдвинули Лернер и Полинг.
Как я уже говорил, они предложили делать антитела на
аналоги переходного состояния химических реакций. А я предложил их получать как
антиидиотипические антитела, то есть антитела «внутреннего образа» на активный
центр ферментов. Сначала получается первое антитело, потом на него —
отображение. Даже французы, которые со мной работали, заинтересовались этой концепцией.
Они практически одновременно со мной опубликовали статью в 1993 году, где
рассказывали про этот подход, сравнивая его с многократным воспроизведением
«слепков с маски с лица Наполеона». Вот первое изображение, потом с него —
второе, и так у вас функция переходит через систему отображений. Эта концепция
получила подтверждение, она работала, мы сделали достаточно интересную серию
работ.
Но потом в различных источниках, включая «Нью-Йорк
Таймс», появились статьи Ричарда Лернера, что можно теперь все реакции
катализировать искусственными биокатализаторами — антителами. А как раз тогда
начался бум терапевтических антител. На самом деле, конечно, жизнь гораздо
сложнее. Фермент — основной биокатализатор жизни, все реакции в нашем организме
— каталитические, поэтому мы с вами и живем. В противном случае это были бы
очень медленные реакции и не случилось бы жизни.
— А что
первично — ДНК или белок? Знаю, на эту тему споры не утихают до сих пор.
— Вспомним Нобелевскую премию 1989 года Сида Альтмана
и Томаса Чеха про рибозимы: они показали, что РНК могут быть каталитическими.
Это означает, что, наверное, сначала была нуклеиновая кислота, а катализ заложен
в основу жизни. Это был большой спор. Альтман — наш большой друг, он получил
вместе с академиком Дмитрием Георгиевичем Кнорре золотую медаль Ломоносова
нашей Академии наук, нас поддерживал. Он, к сожалению, ушел из жизни в этом
году.
Начало 2000-х стало для многих моментом прозрения.
Статьи продолжали печататься, Лернер развивал бурную деятельность, но даже он
начал понимать, что надо делать что-то дальше. Я лично с ним познакомился в
1990-е. Он был, по всей видимости, одним из рецензентов моей статьи в Science.
В 1995-м прекрасный химик и большой друг России профессор Майкл Блекбёрн мне сказал:
«Если вы в состоянии сделать доклад перед Лернером на конгрессе, то я напишу
вам приглашение». В общем, я сделал доклад перед Лернером в Цинциннати, США, и
он мне сказал»: «I trust you!»
— А другим
он не верил?
— Было много ошибочных работ — люди не до конца
«дочищали» белки. Мы с Ричардом Лернером подружились, хотя отношения были
сложные, очень много статей у меня не проходило, и он потом признавался, что
это он их чисто по-американски «зарубал».
Мы с ним еще раз встретились в 2010-м или 2011-м,
когда здесь начались разговоры о «Сколково», он стал там членом президентского
совета. Он прилетел сюда с миллиардером Филипом Фростом, очень известным
бизнесменом в области биомедицины. Их пригласили быть участниками международной
панели в «Сколково». Лернер спросил у меня, как дела, и я сказал, что мы начали
заниматься библиотеками генов иммуноглобулинов. Он считал, что это очень
правильный подход, нужно идти через комбинаторику — не делать рациональный
дизайн, а искать разные варианты из большого репертуара.
Так мы сделали библиотеку генов иммуноглобулинов
больного рассеянным склерозом, получили каталитические антитела к основному
белку миелину, показали в статье, что при рассеянном склерозе такие антитела
есть и, возможно, они имеют отношение к развитию патологического процесса.
Потом он стал соавтором многих моих работ по квантово-химическим расчетам
реакций и возможности компьютерного дизайна. Мы много раз встречались в Москве,
Петербурге, Нью-Йорке, Тель-Авиве, Сан-Диего и других городах. Мы подошли с ним
вплотную к применению машинного обучения для создания антител, которые могут
имитировать несколько переходных состояний. Так нам удалось обеспечить лучшее
ускорение реакций, я это называю maturation in silicа — созревание «ин-силика».
Вы знаете, что В-клетка в ходе своего развития
претерпевает процесс «созревания», в результате чего и антитела
«подстраиваются» под антиген. А я предположил, что это можно сделать искусственно
с помощью суперкомпьютеров. И нам удалось достичь уже большего ускорения
реакций. Эти работы были опубликованы нами совместно с Ричардом.
— Каким
образом вы занялись исследованиями рака?
— Мы занялись химерными антигенными рецепторами
(CAR-T) — это инженерные T-клетки, в которых на поверхности появляется
«рукотворный» искусственный «антителоподобный» рецептор, например, к раковому
антигену. Мы немного перенаправили исследования каталитических антител в
биомедицину, раз антитела не в полной мере срабатывают. Хотя создание
терапевтических антител все равно стоит на повестке. Сейчас их очень много.
Антитела к фактору некроза опухоли, чем лечат сейчас ревматоидный артрит, целый
ряд антител к раковым антигенам. И если в некоторых случаях придать им пусть
даже немного каталитической функции, то вы должны будете использовать меньше
активного начала — они дорогие, да и не нужно вводить лишнее количество
антител.
А химерные антигенные рецепторы — это крайне модное
сегодня направление. Там есть свои недостатки: вы вводите в организм больного
его же Т-клетки с измененным рецептором, как бы помогая ему бороться с раком.
Но каждое лекарство имеет свою фармакокинетику, фармадинамику. Если что-то идет
не так, вы можете отменить лекарство или дать антидот. А здесь вы вводите в
организм больного его же измененные клетки, которые живут столько, сколько им
положено жить. Поэтому нужно всегда говорить об антидоте, о возможности это
остановить.
И здесь у меня и у Лернера возникла идея сделать
каталитическую «антительную головку». Мы даем, допустим, какой-то метаболит —
реакция включается. Убираем его — реакция уже на базовом уровне. Эта концепция
очень плодотворная, у нее большое будущее. Рецептор можно сделать
каталитическим и, таким образом, направленно «включать» и «выключать»
взаимодействие с раковой клеткой. В мире и в том числе нами разрабатываются в
настоящее время несколько подходов по созданию направленного и регулируемого
действия таких Т-клеток с искусственным рецептором.
К сожалению, Лернер ушел из жизни 2 декабря 2021 года
от рака… А мы продолжим борьбу с этим недугом уже без него.
— На каком
этапе находятся ваши исследования?
— На этапе академических статей. Но вообще, технологии
CAR-T очень бурно развиваются в США. Это очень дорогая технология, но это
будущее борьбы с раком. У нас в России нет никаких ограничений, кроме,
возможно, административных, чтобы это направление развивать. Потенциал ученых
есть, далеко не все уехали. Очень много молодых людей, которые работают в
стране, и я считаю, что это важно и нужно. Это направление имеет очень большое
будущее.
— Вы в своем
институте могли бы эти исследования вывести на новый уровень?
— Да, безусловно. На животных мы это уже делаем. У нас
прекрасный филиал в Пущино с модельными животными. Более того, после посещения
руководством академии и министерства Пущинского научного центра есть шанс
придать ему новую жизнь, потому что он строился как вирусологический центр. Там
есть специальный корпус для приматов. Если у нас будут приматы, то в России
возникнет абсолютно новая линейка для создания современного центра
доклинических испытаний. Такие центры могут появиться не только в Пущино, но и
в Новосибирске, и в других городах. Справедливости ради надо сказать, что центр
приматологии уже успешно работает в Сочи. Конечно, наша страна должна иметь
несколько современных центров для подобных исследований.
Мы очень активно сотрудничаем с Национальным
исследовательским центром детской онкологии, гематологии и иммунологии имени
Димы Рогачева. Эти работы поддерживает и развивает профессор Масчан и академик
Румянцев. Конечно, говорить о внедрении этих методов в полном объеме пока рано,
но это реально, потому что наши врачи очень хорошо подготовлены.
— Где вы
надеетесь увидеть первые результаты?
— Пока наибольший практический результат на раковых
опухолях крови — В-клеточных, Т-клеточных лимфомах. Хотя и проблема солидных
опухолей существует. Как ее решать? Необходимо повышать доступность опухоли для
«Каров». Это сложная задача. Но нельзя говорить «нет»: ничего непреодолимого не
существует. Имеются подходы по «разрыхлению» опухолевого окружения.
А вот в чем наша страна точно может абсолютно
соответствовать мировому уровню — это в современных генно-инженерных
препаратах. У нас в институте есть сертифицированное производство Минпромторгом
по производству генно-инженерных препаратов для введения в организм человека.
Вы знаете, что инсулин был сделан у нас. И я считаю, что сейчас это наш
патриотический долг — сделать панель терапевтических противораковых антител.
Да, они дороги, но вполне могут быть доступны нашим пациентам. Я считаю, что по
запросу наших научных лидеров, медицинских школ, поддержанных Минздравом, нужно
создать панель запросов на такие уникальные препараты, которые нужны и при
орфанных заболеваниях, и при опухолевой трансформации, чтобы давать их всем
нуждающимся в этом лечении.