Бактерии, живущие внутри нас, теперь изучаются как
полноценный человеческий орган. Новые исследования генетиков доказывают, что,
воздействуя на них, можно корректировать множество заболеваний, включая аутизм
и депрессию
![11 (jpg, 201 Kб)](/FStorage/Download.aspx?id=e7448a19-4dbf-4d88-8982-f3cd1c837c64)
Валерий Даниленко,
заведующий отделом генетических основ биотехнологии Института общей генетики
им. Н. И. Вавилова РАН
Относительно новая
теория о влиянии микробиома на развитие многих заболеваний, в которую мало кто
верил каких-то двадцать лет назад, стала мейнстримом медицинской науки. Если в
2000-х единичные доклады и статьи по этой теме вызывали жаркие споры в научном
сообществе, то в 2022 году по ней вышло порядка пяти тысяч публикаций.
Считается, что совсем скоро количество открытий перейдет в практическую
плоскость: появятся принципиально новые лекарства для лечения болезней мозга,
нарушения обмена веществ, ожирения, сексуальных расстройств и даже для
продления жизни.
Новый подход к
исследованию микрофлоры человека заключается в расшифровке генов и белков всех
бактерий, из которых она состоит, всестороннего анализа метаболитов бактерий и
последующего выявления штаммов, «ответственных» за развитие или подавление
отдельных патологий всего организма. Эти знания, в свою очередь, открывают
возможность опосредованного влияния на здоровье пациента через корректировку
его микробиома. Аналитики уже подсчитывают потенциальные обороты будущих
продуктов в этой сфере — к примеру, по оценкам Data Bridge, в ближайшие
несколько лет эта ниша будет расти темпом 22,95% в год и к 2029 году превысит 3
млрд долларов. Сами генетики убеждены, что метагеном (совокупность генетического
материала бактерий, населяющих человека) станет частью персональных данных, без
которых будет немыслима персонифицированная медицина.
Сейчас наука
находится в начале пути — на этапах доклинического и клинического подтверждения
надежных корреляций между составом микробиоты и течением конкретных
заболеваний. Большой авторитет в этой области имеет группа российских ученых
под руководством Валерия Даниленко, заведующего отделом генетических основ биотехнологии
Института общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН. Результаты ее исследования на
тему «микробиом — аутизм» недавно были опубликованы в Nature.
Мы поговорили с
Валерием Даниленко о сложностях «микробиомной теории», ее региональном
значении, многообещающих рыночных перспективах и ожидаемой поддержке в России.
— Валерий Николаевич, что хотят понять или найти
ученые, исследуя микробиом человека?
— В современном
понимании микробиом — это полифункциональный орган, который интегрирует
взаимодействие различных систем и органов человека и в значительной степени
определяет его коммуникацию с внешней средой. Ученые разных направлений —
генетики, медики, нейрофизиологи, системные биологи, биоинформатики — пытаются
найти ответ на вопрос, как функционирует эта сложная многоуровневая система. Но
первоначально стояла более простая задача: понять, как функционирует ось
«микробиота — кишечник — мозг», какие сигнальные системы и сигнальные молекулы
осуществляют эту коммуникацию.
В 1998 году
знаменитый британский доктор-нейробиолог Майкл Гершон опубликовал научную
статью, в которой впервые дал определение «кишечная микробная экосистема —
второй мозг»; впоследствии американский ученый профессор Марк Лайт развил эту
идею. Его теория основывалась на экспериментальных данных о том, что бактерии,
населяющие кишечник человека, способны синтезировать те же вещества, которые
синтезируются нейронами головного мозга и центральной нервной системой. Речь
идет о нейротрансмиттерах (серотонине, дофамине, гама-аминомасляной кислоте и
других) и нейропептидах.
Такой подход был
экстремально новым веянием в науке, научное сообщество его встретило
скептически. Обсуждались вопросы, как синтезируемые бактериями вещества
попадают в кровь, в мозг, ведь многие вещества неспособны пересечь
гематоэнцефалический барьер… К тому же микробиом изменчив как на протяжении
жизни отдельного человека, так и у разных представителей различных
этнокультурально-региональных групп населения, в связи с чем возникали вопросы
политкорректности темы — в ней многие видели явный намек на генетическое
неравенство людей.
Исторически все
это развивалось очень непросто. В МГУ меня, как генетика, учили, что гены
отвечают примерно за четверть свойств и болезней человека, а две трети
определяют внешние условия, социум. А тут, оказывается, микробиом опосредованно
влияет на все, что с нами происходит. Но появились новые методы, прежде всего
метагеномное секвенирование; все больше научных групп стали изучать микробиом
человека; поддержали это направление авторитетные в своих областях ученые из
США, Канады, Нидерландов. В дальнейшем было установлено, как синтезируемые
бактериями вещества упаковываются в мембрану (везикулы) и легко проникают в
кровяное русло, преодолевают гематоэнцефалический барьер и посредством
метилирования, ацетилирования и других хорошо известных сейчас механизмов
запускают ряд изменений в мозге. Появились также данные, что есть биомаркеры
микробиома, которые коррелируют с онкологическими заболеваниями, и
соответственно, понимание, что эти знания можно использовать в иммунотерапии
рака.
Все это
способствовало росту интереса к этому направлению и росту инвестиций в него.
Сегодня микробиом изучается как все другие органы человека, стало
общепризнанным определение: микробиом (микробиота) — это новый эндокринный
орган, второй мозг человека. Есть понимание, что именно здесь может произойти
прорыв в решении многих проблем, таких как аутизм, метаболический синдром,
ожирение и даже онкология. Уже не выглядит неправдоподобной гипотеза, что
микробиом в большой степени определяет вкусовые качества, сексуальное поведение,
когнитивные свойства, способность человека к обучению, и все это можно
корректировать, воздействуя на состояние микробиома.
![12 (jpg, 287 Kб)](/FStorage/Download.aspx?id=962907a3-6bd9-4805-963e-e7d3cfdd0481)
![13 (jpg, 613 Kб)](/FStorage/Download.aspx?id=f160ad43-55b4-4975-8e13-9cfcbb0e56be)
Первый период
становления микробиома длится до трех лет, в это же время наиболее активно
формируется мозг, так как бактерии, населяющие ребенка, в значительной
степени определяют его эпигенетическое формирование, влияя путем метилирования,
ацетилирования и других механизмов
— А что изначально влияет на становление микробиома,
какие факторы способствуют формированию его наилучшей, здоровой версии?
— Считается, что в
период нахождения в утробе матери кишечник ребенка относительно стерилен. Далее
вступают в силу факторы формирования микробиома: это и способ рождения —
естественный или кесарево сечение; тип вскармливания — молоко матери или
специальное детское питание. Первый период становления этого органа длится до
трех лет, в это же время наиболее активно формируется мозг, так как бактерии,
населяющие ребенка, в значительной степени определяют его эпигенетическое
формирование, влияя на становление мозга путем метилирования, ацетилирования и
других эпигенетических модификаций генетического материала (ДНК) мозга. Формирование
микробиома неразрывно связано с формированием центральной нервной системы и
мозга человека на протяжении его жизни. Выяснилось, что тип питания, стиль
жизни, окружающая среда, прием лекарств и стрессы различной природы на
протяжении всей жизни влияют на композицию генов штаммов разных видов бактерий,
населяющих кишечник человека. Как это происходит и какова роль микробиома в
этом процессе — одна из интереснейших тем развития современной науки.
![14 (jpg, 446 Kб)](/FStorage/Download.aspx?id=3570e102-fefd-40ce-ac46-8c3b06d70569)
Сигнатура
здорового микробиома представлена восемью ключевыми видами бактерий,
содержащих около десятка генов, кодирующих вещества с нейромодулирующей
активностью. Ее следует проверять на протяжении всей жизни, так же как и
параметры, характеризующие любой другой орган
Восемь ключевых бактерий
— Известен ли «золотой стандарт» микробиома, и как его
можно вычислить для всех людей или конкретного человека?
— Как и любой
другой орган человека, микробиоту можно охарактеризовать с точки зрения
метагеномики, генетики, микробиологии, биохимии, физиологии, медицины.
Существует несколько международных баз данных, описывающих микробиом здоровых и
больных людей из различных регионов мира: геномные, протеомные, метаболомные,
омиксные и др. Все это стало возможным благодаря тому, что лет семь-восемь
назад ученые осознали необходимость описания микробиома в норме, то есть его
«золотого стандарта» для популяции определенных групп людей и для каждого человека
индивидуально. Наша группа из отдела генетических биотехнологий Института общей
генетики имени Вавилова, параллельно с исследователями из Бельгии, ввела
понятие сигнатуры «ген(-ы) — бактерия (вид, штамм)» для характеристики
метагеномных результатов микробиома.
Известно, что
микробиом кишечника населяют около тысячи видов различных бактерий. Эти
организмы, в частности хорошо известные бифидобактерии и лактобациллы,
синтезируют много полезных веществ с иммуномодулирующей, нейромодулирующей и противовоспалительной
активностью. На первом этапе мы определили, какие виды бактерий содержат гены,
ответственные за продукцию веществ, важных для здорового поддержания функционирования
организма человека. В итоге был выявлен «золотой стандарт» — сигнатура для
микробиомов, секвенированных на тот период метагеномов здоровых людей.
Сигнатура представлена восемью ключевыми видами бактерий, содержащих в своем
геноме около десятка генов, кодирующих вещества с нейромодулирующей
активностью. Сигнатуру, характеризующую состояние микробиома человека, следует
уточнять на протяжении его жизни. Собственно, так же как и параметры,
характеризующие любой другой орган. Сигнатуры «бактерия/ген» были позднее
определены для характеристики иммуномодулирующего и противовоспалительного
потенциала микробиомов. Это позволит создать диагностикумы, с помощью которых
можно будет распознавать наличие в микробиоме определенных генетических
комбинаций бактерий, и диагностировать заболевания, развитие которых
коррелирует с состоянием микробиоты.
— Есть ли понимание, что первично при развитии
патологий, которые доказанно коррелируют с состоянием микробиоты, — нарушение
микробиома или функциональный сбой в организме, который, возможно, и влечет за
собой изменение бактериального состава кишечника?
— Это типичный
вопрос: что было раньше, яйцо или курица? Различные заболевания коррелируют с
нарушением определенных композиций генов микробиоты, но что первично, зависит
от конкретного заболевания. В некоторых на основе анализа ретроспективных данных
уже экспериментально показано, что первичным является изменение микробиома.
Один из примеров — исследования микробиома людей, приехавших на определенный
срок в Арктику. Они попадают туда после прохождения медосмотров абсолютно
здоровыми, но оказываются в нестандартных для себя условиях — с иной
продолжительностью дня, температурным режимом, солнечной активностью,
циркадными ритмами и так далее. Первым на эти «стрессы» реагирует микробиом.
Сначала у людей начинается дисбиоз, а через несколько месяцев диагностируется
депрессивное состояние и кардиологические заболевания. Через полгода они уже
вынуждены уезжать обратно.
В случаях с
COVID-19 наблюдается обратная связь, здесь уже нарушения микробиома являются
следствием изменения работы органов, а потом уже эти нарушения запускают
последующий каскад реакций в организме. Кстати, одно из предположений:
первичный иммунный ответ на вирус может быть также связан с состоянием
микробиома. Определенные бактерии в микробиоме могут синтезировать вещества,
способствующие устойчивости к ковидной инфекции, и уничтожать вирус. Это
объясняет, почему одни люди, даже прошедшие вакцинацию, заболевают этим
вирусом, а другие — нет.
![15 (jpg, 461 Kб)](/FStorage/Download.aspx?id=28f1292e-02cb-48b8-88a5-f2e6d3d6c2ee)
Аутизм и депрессия
— В фокусе ваших исследований — влияние микробиома на
развитие неврологических заболеваний. Какие здесь результаты?
— Да, мы изучаем
воздействие микробиома на развитие аутизма у детей, паркинсонизма, депрессивных
состояний. В частности, в июне вышла публикация в Nature Neuroscience с нашим
участием, в которой мы концептуально суммировали достижения и перспективы
исследований в области «микробиом — аутизм» и предложили на примере аутизма
новые параметры, которые могут применяться в диагностике; мы называем их
«функциональной архитектурой заболевания». Это понятие интегрирует сигнатуру, описывающую
микробиом в норме и патологии, и биомедицинские параметры состояния организма.
Детский аутизм —
заболевание комплексное и гетерогенное по своей природе. Установлена корреляция
заболевания с изменением композиции микробиома. Мировая наука по этому
направлению только в начале пути. Не будем спешить. Мне лично одно очевидно:
терапия через коррекцию микробиома — это перспективный путь лечения некоторых
форм аутизма. Мы также активно занимаемся поиском решения проблемы депрессии,
связанной со многими факторами, в том числе с постковидным синдромом и
нахождением людей в горячих точках. Планируем создавать препараты, которые
могли бы восстанавливать микробиом и снимать симптомы депрессивных состояний.
Мы считаем, что в
этой области можно быстро перейти к персонифицированной медицине, по крайней
мере к регионально адаптированной, для поддержания здоровья отдельных групп
населения, использующих определенную пищу, живущих в конкретных условиях
окружающей среды, включая специфику социальных отношений. Причем это должны
быть национальные проекты, поскольку исходно оцифрованный микробиом разных
этнорегиональных групп населения сильно отличается.
— Насколько известно, у вас в разработке препараты от
депрессии. Что это за лекарства, на каком они этапе и когда планируете
выпускать их на рынок?
— Препараты нового
поколения, которые мы разрабатываем как антидепрессант, называются
психобиотики. Тот, который уже создан, состоит из трех штаммов: Bifidobacterium
longum GT-15, Bifidobacterium adolescentis 150, Lactobacillus brevis 47f.
Каждый из этих штаммов был выделен из кишечника организма условно здорового
человека. Исследования in vivo и in vitro показали их высокую
антидепрессивную активность. Геномы этих штаммов были секвенированы,
осуществлен протеомный, транскриптомный и метаболомный анализ, которые
позволили выявить комплекс метаболитов, отвечающих за их высокие
антидепрессивные свойства. Эти метаболиты — белки, ферменты и низкомолекулярные
вещества, обладающие нейромодулирующей, иммуномодулирующей и противовоспалительной
активностью. Каждый из этих штаммов уникален по своим свойствам. В настоящее
время завершаются доклинические исследования эффективности и безопасности
действия препарата на основе всех трех штаммов. Полученные штаммы запатентованы,
и их основные свойства опубликованы в научных журналах с высоким
импакт-фактором. Сейчас они находятся на стадии завершения доклинических
испытаний, в следующем году планируем провести их клинические исследования в
Психиатрической клинической больнице № 1 имени Н. А. Алексеева (она же
«Кащенко») и Национальном медицинском исследовательском центре психиатрии и
наркологии имени В. П. Сербского.
Первоначально
планируем зарегистрировать их как БАДы, чтобы упростить процедуру доклиники.
Будем испытывать их не как основное лекарство, а в комплексе с уже известными
антидепрессантами и смотреть, насколько повышается эффективность лечения. Если
будут хорошие результаты, будем проводить исследования уже как полноценного
лекарственного средства, которое в дальнейшем будет использоваться в комбинации
с антидепрессантами. При депрессии фармабиотики, продуцирующие определенные
метаболиты, нужно будет принимать постоянно.
![16 (jpg, 975 Kб)](/FStorage/Download.aspx?id=d8fb5191-02f0-4ae3-a9a6-756c074806e3)
Завтра на рынок
хлынет масса фармабиотиков на основе метаболитов бактерий микробиома.
Появятся также лечебные продукты питания, поддерживающие организм при
разных заболеваниях — онкологии, депрессиях, когнитивных нарушениях, а также
при сильных физических нагрузках
Что не так в пробиотиках
— Сейчас для коррекции нарушений микрофлоры кишечника
используются пробиотики, которые содержат определенные виды полезных бактерий.
Их недостаточно, чтобы поддерживать здоровье микробиома?
— Пробиотики как
БАДы — огромный сегмент мирового бизнеса. Как правило, компании не желают и не
имеют возможности тратить большие деньги на их детальное исследование.
Существующее регулирующее законодательство не требует проведения исследований
механизмов их действия, влияния их на композицию микробиома пациента и так
далее. Эти исследования вообще недоступны огромному множеству производителей
пробиотиков, они могут быть проведены только в нескольких хорошо оснащенных и
подготовленных лабораториях мира. Поэтому о большинстве сегодняшних пробиотиков
можно говорить лишь как о БАДах для здоровых людей, которые, к сожалению, не
предназначены для коррекции конкретных патологий, ассоциированных с нарушением
определенного состава микробиоты.
Чтобы лечить
людей, нужны лекарственные препараты — фармабиотики, для которых установлен
механизм действия, активные ингредиенты, проведены доклинические и клинические
испытания; для которых охарактеризованы постбиотики — метаболиты пробиотиков,
продуцируемые микроорганизмами. Только в этом случае можно полагаться на
терапевтический эффект препаратов и рассматривать их как лекарство. Сейчас это
направление только набирает обороты в своей практической реализации, но уже в
ближайшие годы мы ожидаем большого прорыва в этой области.
В настоящее время
единицы фармабиотиков представлены европейскими производителями; завтра на
рынок хлынет масса таких препаратов на основе метаболитов бактерий микробиоты.
Появятся также лечебные продукты питания, поддерживающие организм при разных
заболеваниях — онкологии, депрессиях, когнитивных нарушениях, сильных
физических нагрузках. Разные линейки таких продуктов будут разрабатываться для
отдельных категорий людей, работающих в определенных условиях или страдающих
определенными заболеваниями. Это будут абсолютно новые продукты, характеризующиеся
новыми параметрами — не калориями, не содержанием витаминов, белков и жиров, а
наличием нейротрансмиттеров, иммуномодулирующих веществ, метаболитов с
противовоспалительной активностью.
— Как обстоят дела с законодательной базой для
практического внедрения новой терапии?
— Наверняка во
многих странах она в разработке, а Россия в этом плане находится впереди
планеты всей. В конце 2020 года у нас был принят закон «О биобезопасности», в
котором дано четкое определение микробиома, сказано, что его нужно беречь, что
на него негативно влияют многие факторы, в том числе прием антибиотиков, и что
при создании новых антибиотиков нужно обязательно проводить исследования их
потенциального воздействия не только на почки и печень, но и на микробиом.
— Каким вы видите развитие этого направления в научном
и практическом плане в России?
— Я отслеживаю
все, что происходит в мире, и оцениваю возможности для прорыва в практической
области. Перспективы развития однозначно видны. Кадры есть. На данный момент
имеются сложности с поставкой реактивов и материалов в Россию, но при желании
все можно делать. Считаю, что нужна национальная программа по микробиому,
лечебным и функциональным продуктам питания. И поскольку медико-биологические
проблемы — это поле деятельности ФМБА России, я видел бы это ведомство координатором
данного направления. Здесь можно довольно быстро, за три-пять лет, создать новое
перспективное направление в науке, адекватные технологии и новую отрасль промышленности.
Создание национальной программы будет толчком к формированию крупного бизнеса
по этому направлению под эгидой заинтересованной госкорпорации и Минпромторга.