Версия для печати
Вернуться к списку

Почему машина лучше человека следит за критически важными скачками уровня сахара

Искусственный интеллект в лечении сахарного диабета

Контролировать состояние людей с диабетом — одна из важнейших задач эндокринолога. Стремительное развитие информационных технологий дает врачам принципиально новые возможности.

У здорового человека секреция инсулина тонко регулируется в зависимости от концентрации глюкозы в крови: после еды уровень глюкозы возрастает, увеличивается и секреция инсулина; напротив, снижение уровня глюкозы останавливает секрецию.

Сцилла и Харибда инсулинотерапии

Необходимость поддержания глюкозы внутри физиологического «коридора» прежде всего определяется потребностями головного мозга. Мозг является основным потребителем глюкозы: в состоянии натощак на его долю приходится 40–45% всей утилизируемой глюкозы. Падение глюкозы ниже нормального уровня — угрожающая для жизни ситуация, приводящая к нарушению мозговой деятельности. На снижение концентрации глюкозы в плазме крови ниже 3,5–3,9 ммоль\л на литр организм реагирует выделением стрессовых гормонов, таких как адреналин и норадреналин. Поэтому первые проявления гипогликемии: дрожь в теле, потливость, сердцебиение, резкая слабость, чувство голода, тревоги и страха — обусловлены действием этих гормонов. Если уровень глюкозы под влиянием гормонов не восстанавливается, возникают симптомы нейрогликопении (энергетического голодания мозга): заторможенность, дезориентация, неадекватное поведение, судороги и потеря сознания.

На протяжении всей столетней истории инсулинотерапии усилия ученых были направлены на то, чтобы сделать препараты инсулина более безопасными. В 80-х годах прошлого века появились генно-инженерные инсулины человека, а затем аналоги инсулина, профиль действия которых максимально приближен к физиологическому. Однако гипогликемия и по сей день остается одним из главных барьеров для достижения хорошего контроля диабета. Повторные гипогликемии повышают риск сердечно-сосудистых осложнений, приводят к снижению когнитивных функций мозга. Люди, перенесшие несколько эпизодов гипогликемии, теряют способность распознавать снижение уровня глюкозы в крови.

Что такое гипогликемия

Молекулярные механизмы повреждающего действия гипогликемии активно изучаются. Ученые из Новосибирского академгородка подошли к решению этой проблемы с помощью биоинформатики и искусственного интеллекта. Реализация проекта, поддержанного грантом Российского научного фонда (20-15-00057), осуществляется научным коллективом, включающим эндокринологов, биоинформатиков и математиков из Федерального исследовательского центра Институт цитологии и генетики (ИЦиГ) СО РАН и Института математики им. С. Л. Соболева СО РАН (руководитель проекта — д.м.н., профессор РАН В. В. Климонтов).

Одно из направлений исследований — изучение повреждающих эффектов гипогликемии с помощью построения и анализа генных сетей. Генная сеть — это группа координированно функционирующих генов, обеспечивающих тот или иной биохимический процесс или фенотипический признак организма. Для построения генных сетей исследователями применена компьютерная система ANDSystem, разработанная в ИЦиГ СО РАН (д.б.н. В. А. Иванисенко). Система осуществляет интеллектуальный анализ текстов (текст-майнинг) научных публикаций, проиндексированных в базе данных Medline, с последующим структурированным представлением информации в виде графов молекулярно-генетических сетей. База данных системы содержит более 40 млн фактов, извлеченных из 28 млн рефератов Medline, которые описывают генетическую регуляцию, белок-белковые взаимодействия, каталитические реакции, транспортные пути, ассоциации генов, белков, метаболитов с заболеваниями, фенотипами и биологическими процессами. С помощью ANDSystem была построена генная сеть гипогликемии (к.б.н. О.В. Сайк). Реконструированная сеть включает 141 ген и 2467 взаимодействий. Гены данной сети вовлечены в регуляцию секреции инсулина, гомеостаз глюкозы, регуляцию запрограммированной гибели клеток, передачу внутриклеточных сигналов и другие процессы.

Гены, связанные с гипогликемией, чрезмерно представлены в генных сетях осложнений сахарного диабета: ретинопатии, нефропатии, нейропатии и макроангиопатии, а также когнитивной дисфункции и болезни Альцгеймера. При этом 14 генов были общими для всех исследованных нарушений, 11 биологических процессов были чрезмерно представлены во всех реконструированных сетях. Полученные результаты расширяют наши представления о молекулярных механизмах, лежащих в основе неблагоприятных эффектов гипогликемии на органы—мишени диабета: сетчатку глаза, почки, сердечно-сосудистую и нервную систему. Они также подтверждают роль нарушений обмена глюкозы в снижении интеллектуальных функций и развитии болезни Альцгеймера.

Ночь — самое сложное время

Прогнозирование и профилактика гипогликемии — одна из важнейших задач для диабетологов. Особой проблемой является гипогликемия во время сна. Здоровые люди обычно реагируют на ночную гипогликемию пробуждением, однако у людей с сахарным диабетом 1 типа, получающих инсулин, эта способность снижается. Поэтому почти половина всех случаев тяжелой гипогликемии развивается во время ночного сна. Эпизоды ночной гипогликемии могут проявляться кошмарными сновидениями, разбитостью и головной болью по утрам, хронической усталостью. В редких случаях ночная гипогликемия провоцирует фатальное нарушение ритма сердца (синдром «смерти в постели»).

Долгое время для прогнозирования ночной гипогликемии применяли измерение сахара крови перед сном. Однако из-за того, что динамика уровня глюкозы в течение ночи может быть различной, ценность этого метода ограничена.

Появление технологий непрерывного мониторинга глюкозы стало большим прорывом в диагностике ночной гипогликемии. При непрерывном мониторинге в подкожную клетчатку пациента устанавливается сенсор, который определяет уровень глюкозы в межклеточной (интерстициальной) жидкости каждые пять минут. Таким образом, за сутки проводится до 360 измерений уровня глюкозы. Внедрение технологий непрерывного мониторинга в клиническую практику показало, что ночная гипогликемия — гораздо более распространенное явление, чем считалось ранее.

Используя данные непрерывного мониторинга глюкозы и кластерный анализ, новосибирские ученые выделили паттерны ночной динамики гликемии, ассоциированные и не ассоциированные со снижением уровня глюкозы ниже нормального уровня (3,9 ммоль/л).

Девять паттернов включали эпизоды ночной гипогликемии. В редких ситуациях гипогликемия развивалась вскоре после отхода ко сну. В большинстве случаев гипогликемия наблюдалась в 2–4 часа ночи. При этом уровень глюкозы после полуночи был нормальным, однако наблюдался тренд на понижение. Если уровень глюкозы в начале ночи был повышенным и наблюдался нисходящий тренд, гипогликемия развивалась ближе к утру, в 4–6 часов утра.

Разнообразная динамика уровня глюкозы у разных пациентов в ночные часы наглядно показывает сложность прогнозирования гипогликемии.

Ночная гипогликемия у пациента с сахарным диабетом. Данные непрерывного мониторинга глюкозы. Источник: Климонтов В. В., Мякина Н. Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете. Новосибирск: Изд-во НГУ, 2018

Как искусственный интеллект может защитить естественный?

На следующем этапе возникла идея использовать данные непрерывного мониторинга уровня глюкозы и алгоритмы машинного обучения для прогнозирования ночной гипогликемии. Эти алгоритмы оперируют большими массивами накопленных данных (в нашем случае — результатами мониторинга глюкозы), выявляют в них закономерности и на их основе строят прогноз будущего события (в нашем случае — гипогликемии). Важным преимуществом при этом является персонификация: прогноз строится по данным конкретного человека.

Машинное обучение принадлежит к области искусственного интеллекта. Термин «искусственный интеллект» употребляется для того, чтобы выразить способность различных устройств выполнять когнитивные функции человека, такие как обучение, рассуждение, прогнозирование, решение интеллектуальных задач. Искусственный интеллект и системы, на нем основанные, являются одним из важнейших научных достижений современной эпохи. Даже в повседневной жизни человек сталкивается с множеством вещей, так или иначе связанных с искусственным интеллектом: голосовой помощник в мобильном устройстве, автомобильные навигаторы, умные часы, компьютерные шахматы и т. д. Не менее широко искусственный интеллект применяется в специализированных областях деятельности: управление автомобилем, распознавание объектов на фотоснимках, принятие решений в биржевой торговле... Список применений искусственного интеллекта очень широк и постоянно пополняется новыми областями.

Исторически возникновение искусственного интеллекта связано с появлением электронно-механических устройств, поведение которых может быть запрограммировано в соответствии с набором некоторых правил, применяемых в соответствии с входными данными и внутренней логикой действий. Необходимость в системах искусственного интеллекта была обусловлена появлением в 40–50-х годах XX века задач, которые было трудно или невозможно решить человеку, но которые были вполне под силу электронным устройствам того времени: расшифровка секретных сообщений противника, планирование военных операций и т. п. Дальнейшее развитие искусственного интеллекта получило теоретическую базу в виде фундаментальных работ А. Тьюринга, К. Шеннона, Дж. Маккарти, Ф. Розенблатта и других исследователей, в которых были сформулированы основные положения теории алгоритмов, машинного обучения, теории информации, искусственных нейронных сетей, языков программирования.

Машинное обучение на основе примеров предполагает, что имеющиеся данные содержат скрытые закономерности, обнаружение и анализ которых позволяет строить прогнозы и принимать решения. В машинном обучении широко используется аппарат теории вероятностей и математической статистики, байесовский вывод, понятие марковских цепей. Одной из основных технологий обучения являются искусственные нейронные сети, моделирующие функционирование биологических нейронов при обработке поступающих на них сигналов.

Предупрежден — значит вооружен

При разработке алгоритмов прогноза ночной гипогликемии с помощью технологий машинного обучения необходимо решить ряд вопросов. Первый касается выбора горизонта прогнозирования. Какое время до возникновения эпизода можно считать оптимальным для прогноза — иными словами, за какое время до события алгоритм должен дать надежный прогноз? Алгоритмы машинного обучения, «натренированные» на данных непрерывного мониторинга глюкозы, позволяют прогнозировать гипогликемию в ближайшем будущем. Очевидно, что в случае с ночной гипогликемией алгоритм не должен срабатывать слишком рано, иначе это будет приводить к нарушению качества сна. С другой стороны, пациент или окружающие должны иметь достаточно времени, чтобы принять меры по профилактике гипогликемии. К счастью, в большинстве случаев эту опасную ситуацию можно предотвратить приемом углеводистой пищи. Большинство исследователей считают, что горизонт в 15–60 минут вполне приемлем для прогноза. Исследовательской группой новосибирских ученых (д.т.н. В. Б. Бериков и др.) были созданы модели прогнозирования ночной гипогликемии у больных сахарным диабетом 1 типа с горизонтом прогнозирования 15 и 30 минут.

При разработке алгоритма пришлось столкнуться с проблемой несбалансированности выборки. Дело в том, что гипогликемия развивается далеко не у каждого пациента и не каждую ночь. Поэтому число записей с гипогликемией составляет незначительную долю от общего объема наблюдений. В силу этого получаемые прогнозные решения могут страдать от эффекта переобучения, быть неустойчивы и претерпевать сильные изменения при добавлении или исключении некоторых наблюдений. Для преодоления указанной трудности в рамках проекта был разработан подход, основанный на методах сэмплинга как искусственного обогащения миноритарного класса (oversampling) или, наоборот, уменьшения доли мажоритарного класса (undersampling) с учетом специфики рассматриваемых рядов непрерывного мониторинга глюкозы.

Какие алгоритмы машинного обучения способны дать наиболее точный прогноз? Был исследован ряд методов для построения модели прогнозирования, включая линейную регрессию с регуляризацией, алгоритм деревьев решений (random forest) и искусственные нейронные сети. Все три алгоритма «работали» с данными непрерывного мониторинга уровня глюкозы, полученными во время госпитализации. Основой прогноза при этом являлись различные математические характеристики рядов значений глюкозы перед возникновением гипогликемии.

Как и следовало ожидать, наиболее трудной задачей было прогнозирование ночной гипогликемии с наибольшим горизонтом прогноза (30 минут). Однако и в этом случае метрики качества прогноза на тестовых выборках оказались вполне приемлемыми — в среднем чувствительность и специфичность составили более 87%. Наиболее точный прогноз давал алгоритм деревьев решений.

Исследователи попытались повысить качество прогноза за счет клинических характеристик пациентов. Для этого данные мониторинга глюкозы были дополнены информацией о поле, возрасте, индексе массы тела, длительности сахарного диабета, наличии осложнений и сопутствующих заболеваний, виде применяемого инсулина, лабораторными данными. Оказалось, что включение в модели дополнительных клинических параметров способно улучшить качество прогноза в пределах 1–2%.

Разработанный алгоритм может в дальнейшем использоваться во время непрерывного мониторинга уровня глюкозы, например, в качестве мобильного приложения. Многочисленные приложения для мобильных устройств становятся все более популярной опцией в контроле сахарного диабета. Применение алгоритмов, способных заблаговременно распознать динамику уровня глюкозы, чреватую большим риском гипогликемии, должно способствовать более эффективному и безопасному лечению этого заболевания.