Что такое зоонозы и почему важно их изучать? Как переносится вирус бешенства или клещевого энцефалита? Можно ли искоренить эти инфекции раз и навсегда? Эффективна ли вакцинация от гриппа? Чем коронавирус отличается от других инфекций? Как здесь могут помочь вычислительные методы? Рассказывает Андрей Девяткин, заведующий Лабораторией вычислительных методов в биомедицине Московского физико-технического института, кандидат биологических наук.

Заведующий лабораторией вычислительных методов в биомедицине МФТИ Андрей Девяткин

— Андрей, вы занимаетесь исследованиями зоонозов. Что это такое и почему важно их исследовать?

— Зоонозы — это заболевания, которые мы получаем от животных. «Зоо-» — от греческого «животный», «нозос» — болезнь. Почти все инфекционные заболевания, которые сейчас на слуху, когда-то уже были зоонозами и либо стали передаваться между людьми, либо остаются зоонозами. Например, вирус бешенства — люди не смогут им друг друга заразить, поскольку у нас не принято друг друга кусать. А для заражения необходимо, чтобы одно животное укусило другое.

— Какие животные чаще всего переносят вирус бешенства?

— Основной резервуар вируса бешенства в Европейской России — это лисы. Они могут покусать животное, которое живет рядом с человеком,— собак, кошек, а те уже могут покусать своих хозяев или их соседей.

Если человек вовремя не привьется, то он, как пишут в учебниках, погибнет, но других людей он не покусает, и инфекция дальше передаваться не будет.

— А если покусает?

— Таких случаев в литературе не описано. Человек испытывает свето- или водобоязнь, часто очень заторможенный, а вовсе не «бешеный», хотя болезнь называется именно так. Бывают ситуации, когда человек погибает, а ему не диагностируют бешенство. В одной из моих работ с коллегами из Роспотребнадзора мы показали, что в 2003 году в астраханской больнице погибли два человека, и спустя 15 лет мы отсеквенировали материал мозговой ткани этих людей. Там был вирус бешенства, а им поставили диагноз «энцефалит неясной этиологии».

— Как происходит заражение?

— Во время укуса происходит ослюнение раневой поверхности. В любой мышце, в любом участке тела происходит иннервация, и вирус попадает в кусочки нервной системы, а потом, по восходящей траектории, размножается в ее клетках и достигает головного мозга. Тогда уже начинается симптоматика, и животное может начать странно себя вести: лисы выбегают на улицы, общаются с людьми.

На самом деле животному безумно плохо. Было исследование, когда увидели, что бешеные песцы могут пробегать тысячи километров по полярным пустыням. У них вирус оказывается в нервной системе, достигает головного мозга и потом оттуда попадает в слюнные железы.

— Сейчас и в средней полосе можно увидеть в парке или даже на улице лису, которая бегает и будто что-то ищет. Люди пытаются ее сфотографировать, приблизиться к ней. Правильно ли я понимаю, что приближаться не надо, потому что такая лиса может оказаться больной и укусить человека?

— Все верно, нормальная лисица будет опасаться человека, который в пять раз больше нее, и не станет пытаться с ним взаимодействовать.

— А как животное заболевает бешенством? Откуда начинается эта цепочка?

— Есть две большие группы вируса бешенства. Одна из них распространена в летучих мышах, которые живут в Америке, а другая — в плотоядных карниворах, хищных животных,— это собаки, лисицы, гиены. Известно около 20 лиссавирусов —Лисса — это древнегреческая богиня безумия,— и все эти заболевания протекают с симптомами, похожими на бешенство. Из этих 20 лиссавирусов только один — собственно бешенство, у остальных другие названия.

А. Зарегистрированные случаи бешенства среди млекопитающих (за исключением летучих мышей) в 1991 году. Б. Зарегистрированные случаи бешенства среди млекопитающих (за исключением летучих мышей) в 2014 году. В. Территории, на которых в 2005-2014 гг. проводили оральную вакцинацию диких животных

— Но с летучими мышами люди контактируют мало…

— Совершенно верно, я лишь один раз нашел в доме дохлую летучую мышь. Очень низка вероятность того, что летучая мышь покусает человека, и тот заболеет. В начале нулевых в Иркутске была история, когда летучая мышь залетела в подъезд жилого дома и покусала девушку, которая впоследствии скончалась от бешенства. Ей поставили диагноз «бешенство» и описали новый вирус, который назвали «вирус Иркут». Таких вирусов на сегодня уже около 20, постоянно описывают новые. Но основной резервуар находится именно в летучих мышах.

Однако проблема вируса бешенства в том, что он перекинулся от летучих мышей в популяцию плотоядных млекопитающих, которые имеют контакт с собаками и кошками, а те уже имеют контакт с людьми. В статье 2016 года авторы показали, что вся история возникновения не «летучемышиного» вируса бешенства по времени совпадает с открытием Америки.

— Значит, такой вирус бешенства есть только в американских летучих мышах, а в наших его нет?

— Скорее всего, так, но у нас могут быть другие вирусы. Проводят параллели с открытием новых континентов, завозом крупного рогатого скота, изменением ландшафтов. Летучие мыши там есть разные, некоторые пьют кровь, но не все, и в Америке такие мыши действительно живут. Коровы для них — это идеальный корм. Какая-то корова заболела бешенством, от нее могла заразиться собака, которая съела сырое мясо. Потенциально собака может заболеть.

В XVI–XVII веках никаких карантинных мер не было, и бешенство разнеслось по всему миру. По филогенетическим деревьям можно это проследить.

Там есть «золотой треугольник торговли»: из Европы промышленные товары привозили в Африку, там покупали рабов, рабов привозили в Америку, из Америки хлопок вывозили в Европу. Наверное, этим треугольником, отсутствием карантина и вызвано такое глобальное распространение вирусов бешенства.

— А что сейчас?

— В своей работе мы показали, что за последние 50–100 лет таких дальних «трансферов» вируса бешенства не происходит: во всем мире их можно пересчитать по пальцам руки. В 2015 году на Дальнем Востоке в парке «Земля леопардов» медведь напал на женщину. Женщина выжила. Медведя застрелили, мозг направили на анализ в лабораторию Роспотребнадзора — и обнаружили вирус бешенства. Необычно не только то, что женщина выжила, но и то, что вирус оказался почти таким же, как тот, что циркулирует в Европейской России.

— Как же он попал в организм этого медведя?

— Естественным путем — маловероятно. Были описаны истории, что охотники из Европейской России приехали с собаками на Дальний Восток и завезли вирус. Никак пока не можем подтвердить эту версию, это предположение. Но понятно, что медведь — это лишь верхушка айсберга. Если собаки кого-то покусали, то не только его.

Надо понимать, что мы определяем лишь малую часть тех вирусов, которые представлены в природе. Вирус бешенства может распространяться и естественным путем. Самая распространенная в России его версия вызывается «вирусы степных космополитов». Космополиты — относительно большая группа вирусов бешенства, которые есть в Америке, Африке, Евразии — везде, кроме Австралии и Антарктиды.

— В России они тоже есть?

— Для России проблемной является подгруппа степных космополитов, распространенных по степи,— от Венгрии до Кореи. Степь — это естественная среда обитания диких лисиц. Надо сказать, что бешенство распространяется волнообразно: периодически в этом регионе бешенство то есть, то отсутствует. В советских статистических источниках описано, что в конце 1940-х годов что-то странное стало происходить в Астраханской области: там начали находить много дохлых лисиц, и потом это явление пошло на запад и на восток от Астрахани.

В нашей работе мы показали, что общий предок российских вирусов бешенства степных космополитов возник как раз в конце 1940-х. Произошло единичное событие случайного заноса в популяцию лисиц Астраханской области, а потом они побежали на запад и на восток. За три-четыре года достигли Новосибирска.

— А почему вирус бешенства то появляется, то исчезает?

— Это зависит от большого числа факторов, которые можно математически описать. Какова вероятность того, что больная лисица успеет покусать здоровую до того, как умрет? Это зависит от плотности популяции. Эти математические модели использовали в Западной Европе, чтобы искоренить вирус бешенства. Программа началась в 1970–1980-е годы, когда западной границей распространения вируса была Франция.

— Удалось его искоренить?

— Да. Там была грамотно продуманная программа, когда по лесам раскидывали куриные головы, куда добавляли вакцину. Местные лисы их ели, и потихоньку фронт, где разбрасывали такие съедобные приманки, двигался с запада на восток. Сейчас в Западной Польше бешенства нет, а в Восточной Польше есть: туда из Белоруссии забегают бешеные лисы, и там сейчас жесткие карантинные меры по ввозу животных.

— Почему такие же меры не принимаются в той же Белоруссии и в России?

— Принимаются, но очень ограниченно. Были публикации, что в Кировской области разбрасывали по лесам съедобные приманки, и какое-то время там вируса бешенства не было, потому что лисы были вакцинированы. Но прошло два-три года, в соседних регионах бешенство осталось, потому что там приманки не разбрасывали. Оттуда больные лисы начали забегать снова. Нет глобальной федеральной программы, которая бы позволила единым фронтом разбрасывать съедобные вакцины, двигаясь от того места, где бешенства нет, хотя это реально.

Бешенство необходимо взять под контроль. В Канаде и северной части США эта программа тоже успешно прошла. Нужны глобальное планирование и грамотная оценка ресурсов. У нас же ежегодно около 300 тыс человек в год обращается в травмпункты, чтобы их привили после укуса какого-либо животного. Каждому из этих людей колют вакцину, а это стоит денег. Если один раз искоренить инфекцию, то этого не нужно будет делать.

— Знаю, что вы занимаетесь и рядом других инфекций. Какими?

— У меня был цикл работ по вирусу клещевого энцефалита. Это тоже интересная инфекция. Согласно нашим исследованиям, вирусы клещевого энцефалита могут разносить птицы. Звучит странно, и тут встает вопрос: птицы разносят вирусы сами по себе, потому что они болеют, или на них просто клещи садятся, и птицы их перевозят, как самолеты?

— Знаю, что даже в Подмосковье есть места, эндемичные для клещевого энцефалита,— например, Дмитровский район.

— Пару лет назад в районе Крылатского в парке человека укусил клещ, и тот заболел клещевым энцефалитом. Потом в парке нашли этих клещей.

— Получается, даже в Москве можно заболеть энцефалитом?

— Да. Не очень понятно, насколько это системная история. Возможно, какая-то птичка прилетела, с нее слетели инфицированные клещи из другого региона.

Собственно, почему вирус клещевого энцефалита так называется? Вообще, в вирусологии очень много нестыковок в плане названий. Энцефалит — это воспаление головного мозга, клещевой — вирус, который есть в клещах, вызывающий воспаление головного мозга. Таких вирусов очень много, не только вирус клещевого энцефалита. Просто договорились их так называть. Исторически их описывали как разные заболевания: на Дальнем Востоке было что-то свое, в Европе, в Сибири — свое. Когда отсеквенировали первые вирусы клещевого энцефалита, оказалось, что есть группа очень похожих вирусов в Европе, в Сибири и на Дальнем Востоке. Стали называть просто: европейский субтип вирусов клещевого энцефалита, сибирский субтип, дальневосточный и так далее.

Но когда в нулевые годы стало более или менее доступно секвенирование — определение нуклеотидной последовательности вирусов клещевого энцефалита, поняли, что все сложнее. Стали находить вирусы клещевого энцефалита европейского субтипа в Корее, в Сибири. Сибирский субтип стали находить в Финляндии, в Европейской России, дальневосточный тоже находили в других регионах. По-моему, даже в Молдавии находили дальневосточный субтип.

— А в Подмосковье какой тип?

— Европейский преимущественно. Но возможны какие-то заносы. Например, для вируса из Крылатского ближайшие вирусы были из Италии, а не из соседних областей. Как такое может происходить? Мое предположение: клещи могут присасываться к летящим птицам и в какой-то момент сваливаются с них. Либо уже больную энцефалитом птицу, которая прилетела в другой регион, могут покусать местные клещи — и стать носителями другого варианта вируса.

— Что с этим делать? Есть ли способы искоренения клещевого энцефалита, как в случае с бешенством?

— С этим сложно. Клещей привить вряд ли получится. Тут съедобные приманки не разбросаешь.

Вообще, клещи — это такой вирусосборник.

Они пьют кровь разных животных, и, какие вирусы у тех есть, все осаживаются в клеще, но не факт, что клещ сам заболеет, он будет носителем инфекции. Тематика эта еще не очень хорошо изучена, тут большое поле для исследований.

— Значит, надо вакцинировать людей? Причем всех, коль скоро такой клещ встречается даже в Москве?

— Наверное, в эндемичных регионах людям лучше быть привитыми. Климат меняется, это видно по распространению клещей. В Москве появляются клещи, зараженные вирусом клещевого энцефалита,— это сигнал о том, что ареалы сдвигаются южнее. Но прививаться ли москвичам? Пожалуй, пока нет, хотя лет через 10–15, возможно, в Москве и Подмосковье тоже будет потребность в вакцинации.

Считается, что это заболевание очень тяжелое, неизлечимое или трудноизлечимое. Но есть интересные работы ученых, где берут кровь непривитых людей, которые живут в эндемичном регионе, и находят, что каждый десятый является носителем антител к вирусу клещевого энцефалита.

— То есть человек переболел и не узнал об этом?

— Да. Есть доля инфекций, когда их переносят и даже не замечают. Такие же истории, кстати, есть для вируса бешенства, хотя считается, что это абсолютно летальная инфекция.

— В чем оригинальность ваших исследований? Что вы делаете такого, чего никто другой не сделал?

— Я люблю автоматизированно обрабатывать все данные, которые есть в публичном доступе, применять биоинформатические приемы анализа к первичным вирусологическим данным. 20 лет назад научная работа в вирусологии по идентификации новых вирусов и поискам каких-то связей с ними была устроена так: люди отсеквенировали какой-то вируссодержащий образец, может, еще десяток-другой. Выложили в международную базу данных и пытаются сравнивать имеющиеся последовательности. Тут вся суть заключается в сравнении разных вирусных последовательностей. Но выходит очень немного работ, которые используют все имеющиеся данные.

— Почему это важно?

— Например, в истории с бешеным медведем в Приморье, если делать эту работу локально, не получится показать, что это был какой-то дальний занос и человек этому как-то поспособствовал. С энцефалитом то же самое. Поэтому мы стараемся обобщать все эти данные.

У нас была работа, когда мои коллеги из Карелии исследовали регион, где раньше не было клещевого энцефалита, а сейчас он стал появляться. В деревнях Гомсельга и Педасельга нашли клещей, которые были заражены клещевым энцефалитом, и мы ожидали, что вирусы будут примерно одинаковыми. Если раньше инфекции не было, значит, произошел какой-то случайный занос.

Когда отсеквенировали и посмотрели на все известные сиквенсы, оказалось, что эти вирусы принадлежали к группе балтийского подтипа сибирского субтипа вируса клещевого энцефалита. Группа распространена от Финляндии до Кургана и Челябинска.

Разнообразие вирусов от итальянских, финских до курганских такое же, как разнообразие вирусов в одной карельской деревне!

Мы смогли получить такие результаты, просто сравнив со всеми вирусами, которые были в базах данных. Вывод этой работы: происходят дальние переносы вирусов клещевого энцефалита за счет, скорее всего, птиц. Возможно, есть какой-то антропогенный фактор, но пока сложно представить, как люди могут клещей переносить из одного региона в другой.

— Разве что специально, в пробирке.

— Фишка в том, что я использовал все последовательности, которые есть в базах данных, и за счет этого обнаружил какие-то невидимые детали. Для клещевого энцефалита сейчас есть 3 тыс. описанных вариантов вирусов, для бешенства — 20 тыс. известных последовательностей. И тут нужно уметь программировать, чтобы «давать команду» компьютеру. Мне удается это совмещать, за счет чего получается всеобъемлющий анализ для конкретного вируса.

— Что же интересного про грипп вы узнали?

— С вирусом гриппа есть нестыковки. Особенность его в том, что у него много разных вариантов гемагглютинина и нейраминидазы. Это поверхностные белки вирусов гриппа, которые определяют то, с какими рецепторами они будут связываться.

Как отличить один тип от другого? Исторически, когда еще не было возможности секвенирования, это делали за счет серологических исследований: смотрели, будут ли взаимодействовать антитела к этому вирусу с другим вирусом. Если одни и те же антитела взаимодействуют с двумя вирусами, значит, эти вирусы одного типа. Если эти антитела взаимодействуют только с одним вирусом, это разные типы. И по такому принципу стали их серологически описывать. Так накопилось 19 гемагглютининов и 11 нейраминидаз.

В работе, которую я буду подавать на рецензию в журнал, я показываю, что разнообразие в аминокислотном составе в одном субтипе, описанном серологически, может быть больше, чем разница между двумя разными субтипами. Это я к тому, что серологическую границу следует рассматривать с осторожностью.

— Означает ли это, что для каждого такого субтипа нужна своя вакцина, а нынешняя вакцинация неэффективна?

— К счастью, грипп по большей части остается болезнью животных, в первую очередь диких водоплавающих птиц. Тем не менее сейчас есть несколько вариантов вируса, которые передаются от человека к человеку. Текущая вакцина от гриппа по логике должна защищать сразу от четырех разных групп вируса гриппа. Но, к сожалению, в некоторых сезонах вакцина оказывается не очень эффективной из-за высокой изменчивости вируса гриппа. Объяснение конкретных причин — отдельный большой разговор.

— Исследовали ли вы коронавирус?

— Да, вместе с коллегами из Сеченовского университета. Здесь мы показали, что коронавирусы способны быстро изменяться путем естественной рекомбинации, причем наиболее активно они обмениваются между собой геном, кодирующим S-белок. Надо сказать, что в животных циркулируют сотни, если не тысячи разных коронавирусов, и SARS-CoV-2 лишь седьмой известный коронавирус, способный распространяться между людьми. Так что зоонозы — это целый огромный, необъятный мир, и наша задача — как можно лучше его познать.